[發明專利]左旋奧拉西坦晶型II的制備方法

在審

• 申請號: 201610065094.X
• 申請日: 2016-01-29
• 公開（公告）號: CN107021907A
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司50209
• 代理人: 周韶紅

1.一種左旋奧拉西坦晶型II的制備方法，其特征在于，采用以下步驟：

用有機溶劑將左旋奧拉西坦溶解，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為40～60℃，濕度為RH(％)為70％～80％的空氣中進行揮發，制得左旋奧拉西坦晶型II；所述有機溶劑為無水乙醇、環己烷、丙酮或異丙醇。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于：空氣中揮發的溫度為40～50℃，濕度為RH(％)為70％～75％。

3.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述原料左旋奧拉西坦的純度大于99.5％。

4.一種左旋奧拉西坦晶型II的制備方法，其特征在于，先制得左旋奧拉西坦，然后通過毛細管法培養左旋奧拉西坦晶型II，采用路線為：

；

操作步驟為：

1)先用環戊醇將S-4-氯-3-羥基丁酸甲酯溶解，然后加入疊氮化鈉在120～130℃下反應2～3小時得到中間體I，其中S-4-氯-3-羥基丁酸甲酯與疊氮化鈉摩爾比為1：2～3；

2)用DMSO將中間體I溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進行還原反應得到中間體II，反應溫度為10～40℃，反應時間為5～8小時；

3)用四氫呋喃將中間體II溶解，碳酸鉀為催化劑，與溴乙酸正丁酯反應7～8小時，反應溫度為50～60℃；所述中間體II與溴乙酸正丁酯的摩爾比為：1:1～2，中間體II與所述碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；

4)用乙醇將中間體Ⅲ溶解，在70～80℃條件下進行關環反應得到中間體IV，反應時間為8～10小時；

5)將中間體IV與氨水在20～30℃下反應13～18小時，得到左旋奧拉西坦粗品，所述中間體IV：氨的摩爾比為中間體IV：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計，所述氨水的濃度為25-28％；

6)將左旋奧拉西坦粗品加熱溶解于水中，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當剩余水量為加入產物重量2～3倍時停止濃縮，0～5℃低溫冷卻結晶，獲得左旋奧拉西坦；

7)用有機溶劑將左旋奧拉西坦溶解，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為40～50℃，濕度為RH(％)為70％～75％的空氣中進行揮發，制得左旋奧拉西坦晶型II；所述有機溶劑為無水乙醇、環己烷、丙酮或異丙醇。