[發(fā)明專利]一種左旋奧拉西坦晶型I的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610064721.8
• 申請日: 2016-01-29
• 公開（公告）號: CN107021903A
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 葉雷
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶潤澤醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273;C07B53/00
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責(zé)任公司50209
• 代理人: 周韶紅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及左旋奧拉西坦，具體涉及一種左旋奧拉西坦晶型I的制備方法。

背景技術(shù)

左旋奧拉西坦(Oxiracetam)為新一代腦代謝改善藥，吡咯烷酮類(環(huán)GABOB)衍生物，吡拉西坦類似物，可促進(jìn)磷酰膽堿和鄰酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，通過血腦屏障對特異性中樞神經(jīng)通路有刺激作用，改善智力和記憶。對腦血管病、腦損傷、腦瘤(術(shù)后)、顱內(nèi)感染、癡呆、腦變性疾病等具有良好療效。適用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。左旋奧拉西坦由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市，對記憶尤其是思維的集中比吡拉西坦更好，且毒性較小，研究表明其左旋體的療效更好，左旋奧拉西坦結(jié)構(gòu)如下：

為有效將左旋奧拉西坦開發(fā)成藥品，需要一種具有易于制造并且可接受的化學(xué)和物理穩(wěn)定性的固態(tài)形式，以促進(jìn)其加工與流通儲存。對于增強(qiáng)化合物的純度和穩(wěn)定性而言，結(jié)晶固體形態(tài)一般優(yōu)于非晶型形態(tài)。目前公開的左旋奧拉西坦晶型有I、II、III三種晶型，其中晶型I具有較好的穩(wěn)定性。CN102249975A公開了一種左旋奧拉西坦晶型I及其制備方法，左旋奧拉西坦經(jīng)過水與丙酮二次結(jié)晶后制得晶型I，該晶型在12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度的2θ角下有特征峰，依照該專利的制備方法得到的左旋奧拉西坦I，晶型純度(化學(xué)純度)99.3％，但是其光學(xué)純度在98-99％左右。為了滿足醫(yī)藥工業(yè)的需要，需要開發(fā)一種制備更高光學(xué)純度左旋奧拉西坦I的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種左旋奧拉西坦晶型I的制備方法，該方法制備工藝簡單，制得的產(chǎn)品手性純度高。

本發(fā)明所涉及的技術(shù)方案如下：

一種左旋奧拉西坦晶型I的制備方法，其特征在于，采用以下步驟：

將左旋奧拉西坦加入到有機(jī)溶劑中，加入比例為15～20mg/mL制成混懸液，加蓋密封，室溫攪拌18～36h，過濾，濾液靜置揮發(fā)培養(yǎng)單晶；所述有機(jī)溶劑為環(huán)己烷、乙酸乙酯或正丙醇。

本發(fā)明制備得到的左旋奧拉西坦晶型I在衍射角度2θ為12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度處有衍射峰，與CN102249975A披露的晶型一致。

本發(fā)明選擇特定的溶劑，以特定比例配置成左旋奧拉西坦混懸液，在室溫條件下，制備得到左旋奧拉西坦晶型I，生產(chǎn)條件溫和，大大的降低了成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

為了進(jìn)一步提高本發(fā)明的純度，本發(fā)明原料左旋奧拉西坦的純度大于99.5％。

為了保證原料的純度，可以通過以下方法先制得左旋奧拉西坦，然后通過混懸法在特定的條件下制得左旋奧拉西坦晶型I，具體反應(yīng)路線為：

；操作步驟為：

1)、先用異丙醇將S-4-氯-3-羥基丁酸異丙酯溶解，然后在80～90℃下加入疊氮化鈉反應(yīng)3～4小時得到中間體I，其中S-4-氯-3-羥基丁酸異丙酯與疊氮化鈉摩爾比為1：2～3；

2)用甲醇將中間體I溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進(jìn)行還原反應(yīng)得到中間體II，反應(yīng)溫度為0～20℃，反應(yīng)時間為10～12小時；

3)用甲醇將中間體II溶解，碳酸鉀為催化劑，與溴乙酸芐酯反應(yīng)5～6小時，反應(yīng)溫度40～60℃；所述中間體II與溴乙酸芐酯的摩爾比為：1:1.5～2.5，中間體II與所述碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；

4)用甲苯將中間體Ⅲ溶解，在110～120℃條件下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體IV，反應(yīng)時間為6～7小時；

5)將中間體IV與氨水在20～30℃下反應(yīng)11～15小時，得到左旋奧拉西坦粗品，所述中間體IV：氨的摩爾比為中間體IV：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計，所述氨水的濃度為25-28％；