[發明專利]一種左旋奧拉西坦晶型I的制備方法

在審

• 申請號: 201610064721.8
• 申請日: 2016-01-29
• 公開（公告）號: CN107021903A
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273;C07B53/00
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司50209
• 代理人: 周韶紅

1.一種左旋奧拉西坦晶型I的制備方法，其特征在于，采用以下步驟：

將左旋奧拉西坦加入到有機溶劑中，加入比例為15～20mg/mL制成混懸液，加蓋密封，室溫攪拌18～36h，過濾，濾液靜置揮發培養單晶；所述有機溶劑為環己烷、乙酸乙酯或正丙醇；所述左旋奧拉西坦晶型I在衍射角度2θ為12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度處有衍射峰。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于：所述左旋奧拉西坦的純度大于99.5％。

3.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于：先制備得到左旋奧拉西坦，然后用混懸法制備得到左旋奧拉西坦晶型I，具體反應路線為：

；

操作步驟為：

1)、先用異丙醇將S-4-氯-3-羥基丁酸異丙酯溶解，然后在80～90℃下加入疊氮化鈉反應3～4小時得到中間體I，其中S-4-氯-3-羥基丁酸異丙酯與疊氮化鈉摩爾比為1：2～3；

2)、用甲醇將中間體I溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進行還原反應得到中間體II，反應溫度為0～20℃，反應時間為10～12小時；

3)、用甲醇將中間體II溶解，碳酸鉀為催化劑，與溴乙酸芐酯反應5～6小時，反應溫度40～60℃；所述中間體II與溴乙酸芐酯的摩爾比為：1:1.5～2.5，中間體II與所述碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；

4)、用甲苯將中間體Ⅲ溶解，在110～120℃條件下進行關環反應得到中間體IV，反應時間為6～7小時；

5)、將中間體IV與氨水在20～30℃下反應11～15小時，得到左旋奧拉西坦粗品，所述中間體IV：氨的摩爾比為中間體IV：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計，所述氨水的濃度為25-28％；

6)、將左旋奧拉西坦粗品加熱溶解于水中，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當剩余水量為加入產物重量2～3倍時停止濃縮，0～5℃低溫冷卻結晶，獲得左旋奧拉西坦；

7)、將左旋奧拉西坦加入到有機溶劑中，加入比例為15～20mg/mL制成混懸液，加蓋密封，室溫攪拌18～36h，過濾，濾液靜置揮發培養單晶；所述有機溶劑為環己烷、乙酸乙酯或正丙醇。