[發(fā)明專利]一種(S)-奧拉西坦晶型II的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610064639.5
• 申請日: 2016-01-29
• 公開（公告）號: CN107021900A
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 葉雷
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶潤澤醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責(zé)任公司50209
• 代理人: 周韶紅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及(S)-奧拉西坦，具體涉及一種(S)-奧拉西坦晶型II的制備方法。

背景技術(shù)

奧拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺的合成，促進腦代謝，通過血腦屏障對特異中樞神經(jīng)道路有刺激作用，提高大腦中ATP/ADP的比值，使大腦中蛋白質(zhì)和核酸的合成增加，能夠改善智能障礙患者的記憶和學(xué)習(xí)功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對學(xué)習(xí)記憶能力的影響是一種持久的促進作用。研究表明其左旋體的療效更好，(S)-奧拉西坦結(jié)構(gòu)如下：

為有效將(S)-奧拉西坦開發(fā)成藥品，需要一種具有易于制造并且可接受的化學(xué)和物理穩(wěn)定性的固態(tài)形式，以促進其加工與流通儲存。對于增強化合物的純度和穩(wěn)定性而言，結(jié)晶固體形態(tài)一般優(yōu)于非晶型形態(tài)。目前公開的(S)-奧拉西坦晶型有I、II、III三種晶型，其中晶型II具有較好的穩(wěn)定性。CN102558013A公開了一種(S)-奧拉西坦晶型II及其制備方法，(S)-奧拉西坦經(jīng)過冰水頂洗過后結(jié)晶得到晶型II，該晶型在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、 21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，依照該專利方法制備(S)-奧拉西坦II，反應(yīng)時間為1～3天，而且處理比較繁瑣。為了滿足醫(yī)藥工業(yè)的需要，需要開發(fā)一種工藝簡單，所需時間短，后處理容易的(S)-奧拉西坦II的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種(S)-奧拉西坦晶型II的制備方法，該方法制備工藝簡單，所需時間短，制得的產(chǎn)品手性純度高。

本發(fā)明所涉及的技術(shù)方案如下：

一種(S)-奧拉西坦晶型II的制備方法，其特征在于，采用以下步驟：

用純化水將(S)-奧拉西坦配制成90～170mg/mL的水溶液，加入相當(dāng)于(S)-奧拉西坦2.3～3.2倍物質(zhì)的量的甲酸溶液，升溫至80～100℃保溫2.5～3.5h，然后加入活性炭脫色，過濾，濾液用質(zhì)量濃度為24～28％的氨水溶液調(diào)pH至7～8，抽濾，干燥既得；所述甲酸溶液的質(zhì)量濃度為86～94％。

本發(fā)明制備得到的(S)-奧拉西坦晶型II在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與CN102558013A披露的晶型一致。

本發(fā)明開辟了一條全新的培養(yǎng)(S)-奧拉西坦單晶的路線，以特定濃度的(S)-奧拉西坦經(jīng)過特定濃度的甲酸通過調(diào)整pH值，成功的制得了(S)-奧拉 西坦晶型II，大大推動了(S)-奧拉西坦晶型的科學(xué)研究及工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明工藝時間短，整個晶型培養(yǎng)不超過4小時，相對于CN102558013A而言，制備效率大大提高。

上述活性炭用量優(yōu)選為(S)-奧拉西坦重量的0.01～0.02倍。

在研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)，制得的(S)-奧拉西坦對晶型II純度偏低，甚至有時候出現(xiàn)量微但難以分離的雜質(zhì)，如

為了保證產(chǎn)品的純度，可以先制得高純度(S)-奧拉西坦，然后在特定的條件下制得(S)-奧拉西坦晶型II。

一種(S)-奧拉西坦晶型II的制備方法，先制得(S)-奧拉西坦，然后用pH法培養(yǎng)晶型II，其特征在于，制備(S)-奧拉西坦的路線為：

具體步驟為：

(1)、先用DMSO將S-4-氯-3-羥基丁酸甲酯溶解，然后在20～50℃下加入疊氮化鈉反應(yīng)2.5～3.5小時得到中間體I，其中S-4-氯-3-羥基丁酸酯與疊氮化鈉摩爾比為1：1～2；

(2)、用甲醇將中間體I溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進行還原反應(yīng)得到中間體II，反應(yīng)溫度為5～25℃；