[發(fā)明專利]一種(S)-奧拉西坦晶型II的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610064639.5
• 申請(qǐng)日: 2016-01-29
• 公開（公告）號(hào): CN107021900A
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葉雷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶潤(rùn)澤醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D207/273
• 分類號(hào): C07D207/273
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責(zé)任公司50209
• 代理人: 周韶紅

1.一種(S)-奧拉西坦晶型II的制備方法，其特征在于，采用以下步驟：

用純化水將(S)-奧拉西坦配制成90～170mg/mL的水溶液，加入相當(dāng)于(S)-奧拉西坦2.3～3.2倍物質(zhì)的量的甲酸溶液，升溫至80～100℃保溫2.5～3.5h，然后加入活性炭脫色，過濾，濾液用質(zhì)量濃度為24～28％的氨水溶液調(diào)pH至7～8，抽濾，干燥既得；所述甲酸溶液的質(zhì)量濃度為86～94％；所述(S)-奧拉西坦晶型II在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰。

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述活性炭用量為(S)-奧拉西坦重量的0.01～0.02倍。

3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，先制得(S)-奧拉西坦，然后用pH法培養(yǎng)晶型II，其特征在于，制備(S)-奧拉西坦的路線為：

具體步驟為：

1)、先用DMSO將S-4-氯-3-羥基丁酸甲酯溶解，然后在20～50℃下加入疊氮化鈉反應(yīng)2.5～3.5小時(shí)得到中間體I，其中S-4-氯-3-羥基丁酸酯與疊氮化鈉摩爾比為1：1～2；

2)、用甲醇將中間體I溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進(jìn)行還原反應(yīng)得到中間體II，反應(yīng)溫度為5～25℃；

3)、用異丙醇將中間體II溶解，在碳酸鉀存在下與溴乙酸乙酯反應(yīng)7～8小時(shí)，反應(yīng)溫度為30～40℃；所述中間體II與溴乙酸乙酯的摩爾比為：1:1.5～2.5，中間體II與碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；

4)、用二甲苯將中間體Ⅲ溶解，在80～100℃條件下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體IV；

5)、將中間體IV與濃度為25-28％的氨水在20～30℃下反應(yīng)8～12小時(shí)，得到(S)-奧拉西坦粗品，所述中間體IV：氨的摩爾比為中間體IV：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計(jì)；

6)、將(S)-奧拉西坦粗品加熱溶解于水中，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當(dāng)剩余水量為加入產(chǎn)物重量2～3倍時(shí)停止?jié)饪s，0～5℃低溫冷卻結(jié)晶，獲得(S)-奧拉西坦；

7)、用純化水將(S)-奧拉西坦配制成100～150mg/mL的水溶液，加入相當(dāng)于(S)-奧拉西坦2.5～3倍物質(zhì)的量的甲酸溶液，升溫至86～94℃保溫3～3.5h，然后加入活性炭脫色，過濾，濾液用質(zhì)量濃度為26～28％的氨水溶液調(diào)pH至7.3～7.6，抽濾，干燥既得；所述甲酸溶液的質(zhì)量濃度為88～90％；所述活性炭用量為(S)-奧拉西坦重量的0.01～0.02倍。