[發(fā)明專利]一種制備左旋奧拉西坦晶型II的方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201610064208.9 | 申請日： | 2016-01-29 |
| 公開（公告）號： | CN107021899A | 公開（公告）日： | 2017-08-08 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 葉雷 | 申請（專利權(quán)）人： | 重慶潤澤醫(yī)藥有限公司 |
| 主分類號： | C07D207/273 | 分類號： | C07D207/273 |
| 代理公司： | 重慶弘旭專利代理有限責(zé)任公司50209 | 代理人： | 周韶紅 |
| 地址： | 400042*** | 國省代碼： | 重慶;85 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 制備 左旋奧拉西坦晶型 ii 方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及左旋奧拉西坦，具體涉及一種制備左旋奧拉西坦晶型II的方法。
背景技術(shù)
奧拉西坦(Oxiracetam)為新一代腦代謝改善藥，吡咯烷酮類(環(huán)GABOB)衍生物，吡拉西坦類似物，可促進磷酰膽堿和鄰酰乙醇胺合成，促進腦代謝，通過血腦屏障對特異性中樞神經(jīng)通路有刺激作用，改善智力和記憶。對腦血管病、腦損傷、腦瘤(術(shù)后)、顱內(nèi)感染、癡呆、腦變性疾病等具有良好療效。適用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。奧拉西坦由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市，對記憶尤其是思維的集中比吡拉西坦更好，且毒性較小，研究表明其左旋體的療效更好，左旋奧拉西坦結(jié)構(gòu)如下：
為有效將左旋奧拉西坦開發(fā)成藥品，需要一種具有易于制造并且可接受的化學(xué)和物理穩(wěn)定性的固態(tài)形式，以促進其加工與流通儲存。對于增強化合物的純度和穩(wěn)定性而言，結(jié)晶固體形態(tài)一般優(yōu)于非晶型形態(tài)。目前公開的左旋奧拉西坦晶型有I、II、III三種晶型，其中晶型II具有較好的穩(wěn)定性。CN102558013A公開了一種左旋奧拉西坦晶型II及其制備方法，左旋奧拉西坦經(jīng)過冰水頂洗過后結(jié)晶得到晶型II，該晶型在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，依照該專利方法制備左旋奧拉西坦II，反應(yīng)時間為1～3天，而且處理比較繁瑣。為了滿足醫(yī)藥工業(yè)的需要，需要開發(fā)一種工藝簡單，所需時間短，后處理容易的左旋奧拉西坦II的方法。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種左旋奧拉西坦晶型II的制備方法，該方法制備工藝簡單，所需時間短，制得的產(chǎn)品手性純度高。
本發(fā)明所涉及的技術(shù)方案如下：
一種左旋奧拉西坦晶型II的制備方法，其特征在于，采用以下步驟：
用去離子水將左旋奧拉西坦配制成80～150mg/mL的水溶液，加入相當(dāng)于左旋奧拉西坦2～3倍物質(zhì)的量的甲酸溶液，升溫至80～90℃保溫2～3h，然后加入活性炭脫色，過濾，濾液用質(zhì)量濃度為10～20％的氫氧化鉀溶液調(diào)pH至6～7，抽濾，干燥既得；所述甲酸溶液的質(zhì)量濃度為88～95％。
本發(fā)明制備得到的左旋奧拉西坦晶型II在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與CN102558013A披露的晶型一致。
本發(fā)明開辟了一條全新的培養(yǎng)左旋奧拉西坦單晶的路線，以特定濃度的左旋奧拉西坦經(jīng)過特定濃度的甲酸通過調(diào)整pH值，成功的制得了左旋奧拉西坦晶型II，大大推動了左旋奧拉西坦晶型的科學(xué)研究及工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明工藝時間短，整個晶型培養(yǎng)不超過4小時，相對于CN102558013A而言，制備效率大大提高。
上述活性炭用量為左旋奧拉西坦重量的0.01～0.02倍。
在研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)，制得的左旋奧拉西坦對晶型II純度偏低，甚至有時候出現(xiàn)量微但難以分離的雜質(zhì)，如
為了保證原料的純度，可以先制得高純度左旋奧拉西坦，然后在特定的條件下制得左旋奧拉西坦晶型II。
一種左旋奧拉西坦晶型II的制備方法，先制得左旋奧拉西坦，然后用pH法培養(yǎng)晶型II，其特征在于，制備左旋奧拉西坦的路線為：
；操作步驟為：
1)、先用異丙醇將S-4-氯-3-羥基丁酸異丙酯溶解，然后在80～90℃下加入疊氮化鈉反應(yīng)3～4小時得到中間體I，其中S-4-氯-3-羥基丁酸異丙酯與疊氮化鈉摩爾比為1：2～3；
2)用甲醇將中間體I溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進行還原反應(yīng)得到中間體II，反應(yīng)溫度為0～20℃，反應(yīng)時間為10～12小時；
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