[發明專利]一種制備左旋奧拉西坦晶型II的方法

在審

• 申請號: 201610064208.9
• 申請日: 2016-01-29
• 公開（公告）號: CN107021899A
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司50209
• 代理人: 周韶紅

1.一種左旋奧拉西坦晶型II的制備方法，其特征在于，采用以下步驟：

用去離子水將左旋奧拉西坦配制成80～150mg/mL的水溶液，加入相當于左旋奧拉西坦2～3倍物質的量的甲酸溶液，升溫至80～90℃保溫2～3h，然后加入活性炭脫色，過濾，濾液用質量濃度為10～20％的氫氧化鉀溶液調pH至6～7，抽濾，干燥既得；所述甲酸溶液的質量濃度為88～95％；所述左旋奧拉西坦晶型II在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于：所述活性炭用量為左旋奧拉西坦重量的0.01～0.02倍。

3.一種左旋奧拉西坦晶型II的制備方法，先制得左旋奧拉西坦，然后用pH法培養晶型II，其特征在于，制備左旋奧拉西坦的路線為：

；

操作步驟為：

1)、先用異丙醇將S-4-氯-3-羥基丁酸異丙酯溶解，然后在80～90℃下加入疊氮化鈉反應3～4小時得到中間體I，其中S-4-氯-3-羥基丁酸異丙酯與疊氮化鈉摩爾比為1：2～3；

2)、用甲醇將中間體I溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進行還原反應得到中間體II，反應溫度為0～20℃，反應時間為10～12小時；

3)、用甲醇將中間體II溶解，碳酸鉀為催化劑，與溴乙酸芐酯反應5～6小時，反應溫度40～60℃；所述中間體II與溴乙酸芐酯的摩爾比為：1:1.5～2.5，中間體II與所述碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；

4)、用甲苯將中間體Ⅲ溶解，在110～120℃條件下進行關環反應得到中間體IV，反應時間為6～7小時；

5)、將中間體IV與氨水在20～30℃下反應11～15小時，得到左旋奧拉西坦粗品，所述中間體IV：氨的摩爾比為中間體IV：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計，所述氨水的濃度為25-28％；

6)、將左旋奧拉西坦粗品加熱溶解于水中，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當剩余水量為加入產物重量2～3倍時停止濃縮，0～5℃低溫冷卻結晶，獲得左旋奧拉西坦；

7)、用去離子水將左旋奧拉西坦配制成100～150mg/mL的水溶液，加入相當于左旋奧拉西坦2～3倍物質的量的甲酸溶液，升溫至80～90℃保溫2～3h，然后加入活性炭脫色，過濾，濾液用質量濃度為10～20％的氫氧化鉀溶液調pH至6～7，抽濾，干燥既得；所述甲酸溶液的質量濃度為88～95％；所述活性炭用量為左旋奧拉西坦重量的0.01～0.02倍。