[發明專利]S-奧拉西坦晶型I的制備方法

在審

• 申請號: 201610063983.2
• 申請日: 2016-01-29
• 公開（公告）號: CN107011231A
• 公開（公告）日: 2017-08-04
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司50209
• 代理人: 周韶紅

技術領域

本發明涉及S-奧拉西坦，具體涉及一種S-奧拉西坦晶型I的制備方法。

背景技術

S-奧拉西坦(Oxiracetam)為新一代腦代謝改善藥，吡咯烷酮類(環GABOB)衍生物，吡拉西坦類似物，可促進磷酰膽堿和鄰酰乙醇胺合成，促進腦代謝，通過血腦屏障對特異性中樞神經通路有刺激作用，改善智力和記憶。適用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。研究表明其左旋體的療效更好，S-奧拉西坦結構如下：

為有效將S-奧拉西坦開發成藥品，需要一種具有易于制造并且可接受的化學和物理穩定性的固態形式，以促進其加工與流通儲存。對于增強化合物的純度和穩定性而言，結晶固體形態一般優于非晶型形態。目前公開的S-奧拉西坦晶型有I、II、III三種晶型，其中晶型I具有較好的穩定性。CN102249975A公開了一種S-奧拉西坦晶型I及其制備方法，S-奧拉西坦經過水與丙酮二次結晶后制得晶型I，該晶型在12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度的2θ角下有特征峰，依照該專利的制備方法得到的S-奧拉西坦I，晶型純度(化學純度)99.3％，但是其光學純度在98-99％左右。為了滿足醫藥工業的需要，需要開發一種制備更高光學純度S-奧拉西坦I的方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種S-奧拉西坦晶型I的制備方法，該方法制備工藝簡單，制得的產品手性純度高。

本發明所涉及的技術方案如下：

一種S-奧拉西坦晶型I的制備方法，其特征在于：

用第一溶劑將S-奧拉西坦溶解，然后滴加第二溶劑，不斷攪拌析晶制得；所述第一溶劑為二甲基乙酰胺、甲醇、醋酸、乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁醇；所述第二溶劑為乙醚。

為了提高S-奧拉西坦晶型I的收率與純度，優選第一溶劑為二甲基乙酰胺、正丙醇或異丙醇。

本發明制備得到的S-奧拉西坦晶型I在衍射角度2θ為12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度處有衍射峰，與CN102249975A披露的晶型一致。

本發明通過反溶劑滴加法，選擇特定的第一溶劑與第二溶劑的配合，成功制得S-奧拉西坦晶型I，大大的推動了S-奧拉西坦晶型的科學研究及工業化生產。

在制備過程中發現，有時候制得的S-奧拉西坦晶型I難以分離，進一步研究發現，原料中某些量微但是難以分離的物質如會影響晶型培養后產物的分離。

為了提高S-奧拉西坦晶型I的收率與純度，降低后處理的難度，優選由以下方法制得的S-奧拉西坦為原料，然后通過上述反溶劑法制得S-奧拉西坦晶型I。

具體的說，一種S-奧拉西坦晶型I的制備方法，其特征在于，采用以下反應路線制得S-奧拉西坦，然后通過反溶劑法制得晶型I：

；操作步驟為：

1)、先用環己醇將S-4-氯-3-羥基丁酸環戊酯溶解，然后加入疊氮化鈉在150～170℃下反應1～2小時得到中間體I，其中S-4-氯-3-羥基丁酸環戊酯與疊氮化鈉摩爾比為1：1.5～3；

2)用甲醇將中間體I溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進行還原反應得到中間體II，反應溫度為0～20℃，反應時間為10～12小時；

3)用甲醇將中間體II溶解，碳酸鉀為催化劑，與溴乙酸芐酯反應5～6小時，反應溫度40～60℃；所述中間體II與溴乙酸芐酯的摩爾比為：1:1.5～2.5，中間體II與所述碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；

4)用二甲苯將中間體Ⅲ溶解，在140～150℃條件下進行關環反應得到中間體IV，反應時間為5～7小時；

5)將中間體IV與氨水在20～30℃下反應11～15小時，得到左旋奧拉西坦粗品，所述中間體IV：氨的摩爾比為中間體IV：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計，所述氨水的濃度為25-28％；