[發明專利]一種單分散酞菁配合物中空微球的制備方法

有效

• 申請號: 201610061204.5
• 申請日: 2016-01-28
• 公開（公告）號: CN105694039B
• 公開（公告）日: 2017-12-19
• 發明（設計）人: 牛奎;梁力曼;張先付;魯勖琳
• 申請（專利權）人: 河北科技師范學院
• 主分類號: C08G75/045
• 分類號: C08G75/045;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 秦皇島市維信專利事務所(普通合伙)13102
• 代理人: 戴輝

技術領域

本發明屬于有機光學功能材料技術領域。具體說是一種單分散酞菁配合物中空微球的制備方法。

背景技術

酞菁及其衍生物是一類具有四氮雜四苯并卟啉結構的大共軛體系化合物。酞菁與非過渡金屬形成的配合物有著較高的單線態氧量子產率，同時具有較低的生物毒性，并且在生物體組織的光療窗口具有高效的選擇性吸收能力，因而成為新一代光敏化殺傷腫瘤細胞的抗癌藥物。然而，酞菁大環體系間的π-π堆疊作用、氫鍵、金屬配位鍵等作用力極易導致相鄰酞菁環之間以面面堆積的形式產生聚集，該聚集方式所引發的激發態自淬滅效應不利于單線態氧的生成，從而降低了其在光動力療法中的光敏活性。目前，抑制酞菁配合物堆垛聚集的技術方法有兩種：一種是對酞菁分子進行結構修飾，通過引入大的取代基增加酞菁核周圍的空間位阻，實現對酞菁核的位點分離。其缺點是：結構修飾法具有合成難度較大、制備周期長、產物分離困難的缺點，取代基的引入對酞菁光物理與光化學性質的影響具有不確定性，不利于酞菁配合物在光動力療法中的推廣和應用。另一種是借助特定表面活性劑、脂質體、無機納米顆粒、高分子聚合物等作為酞菁的負載基體，構建載體與酞菁分子間的相互作用力來遏制酞菁分子的聚集。其缺點是：制備工藝要求高、產品的長期穩定性低。該技術對載體的生理相容性要求較高，藥物準備時期生成的副產物將增加身體系統的藥物毒性。

發明內容

本發明旨在采用路徑簡單、轉化率較高、產物易于分離的合成步驟制備單分散并且粒徑可控的酞菁配合物中空微球，將相鄰酞菁分子之間通過穩定的共價鍵加以連接，并且使構成微球的各個酞菁分子沿著酞菁環的方向進行規則排布。

本發明采用簡單的實驗路徑合成四乙烯基封端的酞菁分子，繼而通過轉化率較高的硫醇一烯點擊化學反應實現酞菁分子的自交聯，通過控制反應條件得到單分散并且粒徑可控的酞菁中空微球。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：一種單分散酞菁配合物中空微球的制備方法，其制備方法包括：

1、室溫下，將4-硝基鄰苯二腈與丁香酚分別溶于N，N-二甲基甲酰胺中，配制成濃度為0.2-0.4mol/L的溶液，在2h內分步加入一定量的無水碳酸鉀，氮氣保護下攪拌20-30h，將反應混合物緩慢加入至冰水中，抽濾并洗滌得到的沉淀，然后以無水乙醇為溶劑重結晶，過濾、洗滌并干燥后得到無色晶體，即合成酞菁配合物的前體；其反應方程式如下：

2、以正戊醇為溶劑，將前體配制成0.1-0.3mol/L的溶液，氮氣保護下向體系中加入1-1.5倍摩爾量的鋅、鐵、鋁、鎂、銅、錳、鈷、鉻或鈣等金屬鹽，并滴加少量的1，8-二氮雜二環十一碳-7-烯催化反應，升溫回流3-6h，體系降至室溫，將溶液滴入甲醇中，過濾得到藍綠色沉淀，洗滌并干燥后以二氯甲烷/乙醇溶液洗脫，蒸發溶劑后得到對應的金屬酞菁配合物；其反應方程式如下：

3、將四乙烯基封端的金屬酞菁溶于二甲亞砜/乙醇的混合溶劑中，加入15-40倍摩爾量的1，2-乙二硫醇，氮氣氣氛下充分攪拌，混合均勻后加入3-10倍摩爾量的偶氮二異丁腈引發反應，溶液于65℃下攪拌5-10h，然后轉移至透析袋中，以甲醇為溶劑除去未反應的小分子，蒸除溶劑并真空干燥后即得到相應的金屬酞菁配合物中空微球。

進一步地，在上述步驟3中，通過調節二甲亞砜/乙醇混合溶劑的比例，可以使微球的粒徑在100-500nm之間進行有效調控。

本發明的有益效果是：1、本發明所設計的合成步驟簡便、涉及的反應轉化率較高、產物易于分離和純化。相關反應未改變酞菁環的共軛體系，因此不會對酞菁配合物的光物理與光化學性質產生影響。2、微球中相鄰酞菁分子之間通過穩定的共價鍵連接，并且使構成微球的各個酞菁分子沿著酞菁環的方向進行規則排布，這將有效抑制酞菁環之間的面面堆積，最大限度地保留酞菁配合物本身的光化學特性，同時能夠實現酞菁分子自身的材料化，避免各種外加載體對光動力治療所帶來的不利影響。3、本發明所制備的中空微球粒徑尺寸具有單分散性，并且通過改變混合溶劑的組成可以有效調控微球的粒徑。

附圖說明

圖1是本發明的結構組成示意圖；

圖2是圖1鋅酞菁中空微球的透射電鏡照片；

圖3、圖4為圖2不同比例的透射電鏡照片。

具體實施方式

實施例：