[發明專利]分離測定泊沙康唑中間體Z1及其有關物質的方法

在審

• 申請號: 201610060459.X
• 申請日: 2016-01-27
• 公開（公告）號: CN105606736A
• 公開（公告）日: 2016-05-25
• 發明（設計）人: 李江玲;沈紅梅
• 申請（專利權）人: 重慶華邦制藥有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02
• 代理公司: 北京元本知識產權代理事務所 11308
• 代理人: 黎昌莉

技術領域

本發明屬于分析化學領域，具體涉及一種分離測定泊沙康唑中間體Z1 及其有關物質的方法。

背景技術

泊沙康唑一種廣譜三唑類抗真菌藥，可用于預防侵襲性曲霉菌和念珠 菌感染，同時可用于治療口咽念珠菌病，包括伊曲康唑和或氟康唑難治性 口咽念珠菌病。泊沙康唑中間體Z1化學名為： 4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氫呋喃 -3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((2S,3S)-2-(苯氧基)戊烷-3- 基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮，分子式：C₄₄H₄₈F₂N₈O₄，分子量：790.9，結構 式為：

在泊沙康唑的合成過程中，其中間體Z1可能存在幾個關鍵的工藝雜質 和反應副產物，以及反應原料的殘留。泊沙康唑中間體Z1合成過程中控制 的有關物質有四個，化學名分別為雜質1：((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-甲 基)-5-(2,4-二氟苯基)-3-四氫呋喃基)甲醇、雜質2：(R)-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4- 亞甲基-2-四氫呋喃基)甲基)-1H-1,2,4-三氮唑、雜質3：(5R-cis)-甲苯-4-磺酸 5-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氫呋喃-3-基甲基酯、雜質 4：2-[(1S,2S)-1-乙基-2-芐氧基丙基]-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基] 苯基]-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮，結構式見下：

為了控制泊沙康唑中間體Z1的質量，需要對泊沙康唑中間體Z1及其 相關物質進行分離測定，目前還沒有公開的方法報道分離測定泊沙康唑中 間體Z1及其相關物質的方法。因此開發一種分離測定泊沙康唑中間體Z1 及其相關物質的方法對于實現對泊沙康唑中間體Z1的質量控制、安全性保 證及對泊沙康唑原料和制劑質量控制具有極其重要的意義。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種分離測定對泊沙康唑中間體Z1 及其相關物質的方法，用高效液相色譜法分離測定對泊沙康唑中間體Z1及 其相關物質，能夠實現泊沙康唑中間體Z1及其相關物質的有效分離，還能 夠準確測定泊沙康唑中間體Z1及其相關物質的含量，專屬性強，靈敏度高； 該操作方法簡單，具有簡便、快速的優點。

為實現上述目的，本發明的技術方案為：

分離測定泊沙康唑中間體Z1及其有關物質的方法，以十八烷基硅烷鍵 合硅膠為固定相，以無機鹽緩沖液和有機溶劑作為流動相梯度洗脫進行固 液分離，所述Z1結構式如下所示：

所述梯度洗脫設置如下：

所述流動相A為無機鹽緩沖液，所述流動相B為有機溶劑。

作為一種優選，所述梯度洗脫設置如下：

進一步，所述無機鹽緩沖液中無機鹽為磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷 酸二氫銨、高氯酸鈉中的一種或多種；所述有機溶劑為甲醇、乙腈、異丙 醇中的一種或幾種。

作為一種優選，所述無機鹽緩沖液中無機鹽為磷酸二氫鉀。

作為一種優選，所述有機溶劑為甲醇或乙腈。

進一步，所述無機鹽緩沖液的濃度為0.005mol/L～0.2mol/L。

進一步，所述有關物質包括：雜質1，雜質2，雜質3，雜質4的一種 或多種，具體結構式如下：

進一步，分離測定泊沙康唑中間體Z1及其有關物質的方法，具體包括 以下步驟：

1)配制流動相：分別配制流動相A和流動相B；

2)配制供試品溶液：取供試品溶于稀釋劑中，再加稀釋劑稀釋至刻度， 搖勻，得供試品溶液；

3)將步驟2)所述供試品溶液注入分離檢測系統中，用步驟1)所述 流動相對步驟2)所述供試品溶液進行梯度洗脫分離得洗脫液；

4)步驟3)所述洗脫液進入檢測器進行測定。

進一步，步驟2)所述稀釋劑為乙腈水溶液，乙腈與水的體積比為 75-25:25-75。

進一步，步驟2)所述供試品溶液的濃度為0.5mg/ml～3.0mg/ml。