[發明專利]馬沙骨化醇中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201610059835.3
• 申請日: 2016-01-28
• 公開（公告）號: CN105732307B
• 公開（公告）日: 2019-04-19
• 發明（設計）人: 程增江;鄭祖爽;梁飛;吳坤君;祝曉艷;黃振宇
• 申請（專利權）人: 科貝源（北京）生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C29/128
• 分類號: C07C29/128;C07C35/32
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 劉元霞;牛艷玲

一種馬沙骨化醇中間體(3AR，7AS)?1–((S)?1?(3?羥基?3?甲基丁氧基)乙基)?7a?甲基?1H?茚?4?醇的制備方法，包括：式(II)化合物在脫保護劑的質子溶劑中，脫去式(II)化合物中的保護基，得到式(I)化合物。所述的脫保護劑為CH₃OH·HCl，質子溶劑為甲醇。本發明制備方法，操作簡單，反應時間短，收率高，無副反應發生，適合大規模工業生產。

技術領域

本發明涉及一種馬沙骨化醇中間體(3AR，7AS)-1–((S)-1-(3-羥基-3-甲基丁氧基)乙基)-7a-甲基-1H-茚-4-醇的合成方法。

背景技術

馬沙骨化醇(Maxacalcitol)具有強效抗增殖活性，該產品由日本中外制藥公司開發，并授權給先靈葆雅公司在日本以外的世界其他地區生產。其注射液(商品名Oxarol)于2000年在日本首次上市，用于治療慢性腎功能衰竭引起的繼發性甲狀旁腺功能亢進癥(SHPT)；馬沙骨化醇軟膏于2001年上市，商品名為 Oxarol軟膏，用于治療銀屑病等干癬類皮膚病；另外，該藥物還有治療白血病、癌癥和HTLV-1感染的潛力。馬沙骨化醇(Maxacalcitol)的結構式如下：

現有技術中，馬沙骨化醇的制備大多以1α-羥基脫氫表雄酮為原料，然而1α- 羥基脫氫表雄酮化學合成方法的研究尚不成熟，微生物法雖然有一步引入1α- 羥基的優勢，但其工藝條件苛刻、設備要求高、生產周期長并且效率低下，不適宜工業生產。

文獻Steroids 88(2014)72–76.(Stereoselective reduction of C-20ketoneof vitamin D CD-ring and a new synthetic approach to maxacalcitol)中報道了如下合成方法：醇19經溴代、開環、脫保護得到化合物23，再經TEMPO氧化、TES 保護得化合物25，25與26加成再脫保護得到馬沙骨化醇。

上述合成方法中避免了1α-羥基脫氫表雄酮的使用，而采用較為易得的酮18 (酮18可由維生素D2經臭氧化反應得到)，酮18經不對稱硼烷還原、Williamson 反應、氫化鋁鋰還原、TBAF脫保護、TEMPO氧化、上保護基、witting反應、 TBAF脫保護最后得到馬沙骨化醇，與光照加熱方法相比，更適宜工業生產。

在上述馬沙骨化醇的合成步驟中要經過重要中間體(3AR，7AS)-1–((S)-1-(3- 羥基-3-甲基丁氧基)乙基)-7a-甲基-1H-茚-4-醇(化合物23)，如何高效率的從化合物22合成化合物23就顯得尤其重要。

從化合物22合成化合物23，即通過反應去除化合物22中羥基上的硅基保護基，有很多方法：

通常的方法是在溶劑中加入化合物22，然后加入有機酸或者無機酸，如甲酸、三氟乙酸、乙酸、氟化氫、對甲苯磺酸、鹽酸、硫酸等，在酸催化下去掉硅烷保護基。但化合物22分子中存在醚鍵和叔醇，在酸性催化下，醚鍵會斷裂，叔醇也會發生消除反應生成烯烴而得到副產物(如下圖)，因此酸催化的方法合成化合物23比較困難。

在文獻Steroids 88(2014)72-76中，報道了化合物23的合成方法，通過向化合物22的THF溶液中加入TBAF(四丁基氟化氨)，回流反應40h，即可得到化合物23，最終產品收率為71％。

該方法沒有使用酸性催化劑，避免了副反應的發生，產品收率較高，但該文獻報道的反應條件對反應溶劑的要求比較高，所用溶劑四氫呋喃要進行無水處理，反應速度太慢，耗時長(回流40h)，如果進行工業化大生產，對溶劑、設備的要求比較高，反應周期過長，成本難以降低。

發明內容