[發(fā)明專利]一種雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑的A晶型及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610055186.X
• 申請(qǐng)日: 2016-01-27
• 公開（公告）號(hào): CN105524054A
• 公開（公告）日: 2016-04-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 任國(guó)賓;弋東旭;陳金姚
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海宣創(chuàng)生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D409/14
• 分類號(hào): C07D409/14;A61K31/513;A61P9/00;A61P25/28;A61P25/00;A61P33/06
• 代理公司: 北京奉思知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11464
• 代理人: 吳立;鄒軼鮫

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種天冬氨基蛋白酶抑制劑的多晶型，具體地，涉及 一種雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑的A晶型及其制備方法。

背景技術(shù)

已知多種天冬氨基蛋白酶抑制劑，其在調(diào)節(jié)血壓、抑制諸如阿爾 茲海默癥的神經(jīng)退化性疾病、降低人類免疫缺陷病毒和反轉(zhuǎn)錄病毒負(fù) 荷量、以及滅殺瘧原蟲等方面能夠發(fā)揮功效。

本發(fā)明的雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑，化學(xué)名(S)-2-亞胺基-3,6-二 甲基-6-(4-(5-(1-丙炔基-1-基)吡啶-3-基)噻吩-2-基)四氫嘧啶-4(1H)-酮， 如式(I)所示，

是一種天冬氨基蛋白酶抑制劑化合物，可用于治療或預(yù)防對(duì)抑制 天冬氨基蛋白酶敏感的心血管疾病、認(rèn)知疾病和神經(jīng)退化性疾病以及 由瘧原蟲等引起的疾病。在中國(guó)發(fā)明專利公開號(hào)CN101484429A(WO 2007/146225)中，公開了雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑的合成方法和用 途。重復(fù)上述專利的制備方法，得到化合物粉末，經(jīng)檢測(cè)為無定形態(tài)。 如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，無定形雖然在大多數(shù)場(chǎng)合都比晶型有更高的 溶解度和溶出速率，但是其不穩(wěn)定，吸濕性強(qiáng)，容易轉(zhuǎn)為穩(wěn)定的晶型。 因此，無定形存在加工穩(wěn)定性和貯存穩(wěn)定性的問題，并且在生產(chǎn)過程 中，無定形粒子的松密度較小，表面自由能高，也容易造成凝聚、流 動(dòng)性差、彈性變形強(qiáng)等一系列制劑問題，嚴(yán)重影響無定形雜環(huán)天冬氨 基蛋白酶抑制劑的藥物臨床使用價(jià)值。

眾所周知，同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會(huì)存在 差別，另外其穩(wěn)定性、流動(dòng)性、可壓縮性也可能會(huì)不同，這些理化性 質(zhì)對(duì)藥物的應(yīng)用產(chǎn)生一定的影響，從而影響藥物的療效。因此，需要 具有優(yōu)越的生理化學(xué)特性的雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑的晶型，其可 有利地在藥物加工和藥物組合物中使用。本發(fā)明研制的雜環(huán)天冬氨基 蛋白酶抑制劑的新晶型未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的問題是現(xiàn)有雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑的不穩(wěn) 定性、吸濕性和容易轉(zhuǎn)為穩(wěn)定的晶型等問題不利于藥物加工和在藥物 組合物中使用，雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑的新晶型，為固體藥物的 療效研究提供更多的定性定量信息的問題。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種雜環(huán)天冬氨基蛋白酶 抑制劑的新的晶型(以下稱“雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑A晶型”)， 如式(I)所示。

其XRPD圖譜在2θ＝8.72，11.86，14.86，16.42，16.76，17.48， 17.84，19.38，20.60，21.38，22.18，22.80，23.84，24.30，24.54，25.08， 26.32，27.62，28.42，29.42，31.04，31.48，33.84處有衍射峰，其中2θ 值誤差范圍為±0.2。

根據(jù)本發(fā)明的雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑A晶型，具有與說明書附 圖圖1基本上相同的XRPD圖譜。

本發(fā)明還提供了制備上述雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑A晶型的方 法，包括以下步驟：在雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑中以1:50～1:150 g/mL的比例加入有機(jī)溶劑，在室溫或高于室溫的溫度下懸浮，然后過 濾、真空干燥從而得到雜環(huán)天冬氨基蛋白酶抑制劑的A晶型。

在一些實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑為醇類、醚類、酯類、酮類、脂 肪烴類、芳香烴類、腈類或酰胺類中的任意一種溶劑或者兩種以上溶 劑以任意比例的混合溶劑，或者所述任意一種溶劑與水以任意比例的 混合溶劑。

在一些優(yōu)選的實(shí)施例中，所述醇類有機(jī)溶劑為異丙醇或異丁醇； 所述醚類有機(jī)溶劑為乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚或四氫呋喃；所述 酯類有機(jī)溶劑為乙酸丁酯或乙酸異丙酯；所述酮類有機(jī)溶劑為丙酮或 丁酮；所述脂肪烴類有機(jī)溶劑為正庚烷、正己烷或環(huán)己烷；所述芳香 烴類有機(jī)溶劑為甲苯或?qū)Χ妆剑凰鲭骖愑袡C(jī)溶劑為乙腈；所述酰 胺類有機(jī)溶劑為N、N-二甲基甲酰胺。

在一些更優(yōu)選的實(shí)施例中，所述混合溶劑為丙酮與乙酸丁酯、丙 酮與水、丙酮與異丙醚、丙酮與正己烷、丁酮與異丙醚、丁酮與對(duì)二 甲苯、丁酮與正己烷、丁酮與環(huán)己烷、四氫呋喃與甲苯、四氫呋喃與 對(duì)二甲苯、四氫呋喃與正己烷、乙腈與水、乙腈與異丙醚或者N、N- 二甲基甲酰胺與水的混合溶劑。

本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以根據(jù)其知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，對(duì)本發(fā)明方法所用 試劑的用量進(jìn)行調(diào)整，包括按比例放大或縮小原料用量和調(diào)整溶劑用 量，這些調(diào)整的方案也包含在本發(fā)明的方法中。