[發明專利]一種改進的嗎茚酮的合成方法

有效

• 申請號: 201610051046.5
• 申請日: 2016-01-27
• 公開（公告）號: CN107011237B
• 公開（公告）日: 2020-04-21
• 發明（設計）人: 季俊虬;高美華;李孝常;陳軍
• 申請（專利權）人: 合肥立方制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08
• 代理公司: 北京市隆安律師事務所 11323
• 代理人: 劉東方

本發明涉及藥物合成領域，具體涉及一種改進的嗎茚酮的合成方法。本發明所述改進的嗎茚酮合成方法包括：1)在醇溶劑和礦酸催化劑存在下，2?甲基?3?乙基?4，5，6，7?四氫吲哚?4?酮與鹽酸嗎啉及多聚甲醛于50℃～55℃至回流的反應條件下進行胺甲基化反應生成嗎茚酮鹽酸鹽；2)分出未反應的原料2?甲基?3?乙基?4，5，6，7?四氫吲哚酮，母液經堿化后直接獲得嗎茚酮。本發明可使曼尼希反應中的各溶媒的用量成倍的下降，大幅縮短了胺甲基化反應時間，并簡化了后續除雜分離過程，而且收率高、成本低、生產環境明顯改善、三廢處理費用低、綜合優勢明顯。

技術領域

本發明屬于有機和藥物合成領域，具體涉及一種抗精神病藥物嗎茚酮的合成新方法。

背景技術

嗎茚酮(Malindone)是一種抗精神病的代表性藥物，其臨床上以鹽酸鹽(Malindone Hydrochloride)形式使用，結構式如下：

目前有關嗎茚酮的合成方法，代表性的方法有：US 3,491,093公開了一種嗎茚酮合成方法，該方法是以2-甲基-3-乙基-4，5，6，7-四氫吲哚-4-酮和鹽酸嗎啉、多聚甲醛為曼尼西反應原料，在無水乙醇中回流反應40h，然后真空濃縮至干，粗殘渣經用稀鹽酸萃取，未反應原料2-甲基-3-乙基-4，5，6，7-四氫吲哚-4-酮為水不溶物，可經過濾除去。將萃取液用冷氨水堿化兩次可獲得嗎茚酮粗品。再經苯和異丙醇依次重結晶后得到嗎茚酮產品，重復其相關技術方案的所得產品的收率僅為56.0％～58.0％。該方法的合成路線：

該方法的技術缺陷主要表現為：a)曼尼西反應時間過長；b)后續分離提取過程繁復(可能因為未反應的原料2-甲基-3-乙基-4，5，6，7-四氫吲哚酮遇稀鹽酸后集聚成粘滯塊團，使內部包容的目標物難以被稀酸充分溶出，需經稀鹽酸多次萃取，且每次萃取操作之前必須先用人工將快團物料捻碎，工效低，操作環境較差)；c)需使用有毒溶媒，d)要作二次結晶；e)收率偏低。

V.I.Shvedow等人(New method of synthesizing molindone and itsanalogs.Pharmaceutic Chem.Jour.1972，6(9)，587～589)公開的方法是以冰乙酸為溶媒(兼作試劑)，使N-羥甲基嗎啉與2-甲基-3-乙基-4，5，6，7-四氫吲哚-4-酮于60℃～70℃條件下發生縮合反應，生成嗎茚酮醋酸鹽。然后將反應液作水析處理，并過濾除去未反應的起始原料。母液用冷氨水堿化，使嗎茚酮粗品沉淀析出。然后將粗品溶于稀鹽酸，再用冷氨水堿化一次，從而獲得嗎茚酮成品，產率：≈50％。M.P.104～105℃.重復其相關實施方案所得產品的收率為47％～50％。粗品純度92％～93％(歸一化法)。一次精制后純度97.0％～99.0％。該方法的合成路線為：

該方法的優點是反應時間較短，條件相對溫和；但收率較低，后續提取、分離步驟相對冗長，且溶媒醋酸的用量(1∶18)偏多。使得水析產生的大量稀醋酸母液的后處理過程耗能費時。

因此，有必要研究開發出一種更加簡便、經濟、環境更為友好的嗎茚酮的合成方法。

發明內容

針對以上技術問題，為了改善嗎茚酮的合成方法，本申請人通過大量的試驗研究，最終完成了本發明改進的嗎茚酮的合成方法，本發明所述方法包括：

1)在醇溶劑和礦酸催化劑存在下，2-甲基-3-乙基-4，5，6，7-四氫吲哚-4-酮與鹽酸嗎啉及多聚甲醛于50℃～55℃至回流的反應條件下進行氨甲基反應并生成嗎茚酮鹽酸鹽；

2)分出未反應的2-甲基-3-乙基-4，5，6，7-四氫吲哚酮，母液經堿化后直接獲得嗎茚酮。