[發明專利]一種改進的嗎茚酮的合成方法

有效

• 申請號: 201610051046.5
• 申請日: 2016-01-27
• 公開（公告）號: CN107011237B
• 公開（公告）日: 2020-04-21
• 發明（設計）人: 季俊虬;高美華;李孝常;陳軍
• 申請（專利權）人: 合肥立方制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08
• 代理公司: 北京市隆安律師事務所 11323
• 代理人: 劉東方

1.一種改進的嗎茚酮的合成方法。其特征在于，所述方法包括：

1)在醇溶劑和礦酸催化劑存在下，2-甲基-3-乙基-4，5，6，7-四氫吲哚-4-酮與鹽酸嗎啉及多聚甲醛于50℃～55℃下反應，然后再升溫至沸、回流反應、即生成嗎茚酮鹽酸鹽，所述醇溶劑為甲醇，所述礦酸為鹽酸、硫酸或磷酸；

2)分出未反應的2-甲基-3-乙基-4，5，6，7-四氫吲哚-4-酮，母液經堿化后直接獲得嗎茚酮。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中礦酸的加入量為使醇溶劑的pH值為1.5～5.5。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中礦酸的加入量為使醇溶劑的pH值為2.5～5.5。

4.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中礦酸的加入量為使醇溶劑的pH值為3.5～4.5。

5.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中礦酸的加入量為使醇溶劑的pH值為3.5～3.8。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中的礦酸為鹽酸。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中2-甲基-3-乙基-4，5，6，7-四氫吲哚-4-酮與醇溶劑的重量比率為1∶4.0～8.0。

8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中2-甲基-3-乙基-4，5，6，7-四氫吲哚-4-酮與醇溶劑的重量比率為1∶5.0～1∶7.0。

9.根據權利要求8所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中2-甲基-3-乙基-4，5，6，7-四氫吲哚-4-酮與醇溶劑的重量比率為1∶5.5～6.5。

10.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中在50℃～55℃下的反應時間與回流溫度下的反應時間比為1∶0.2～1∶0.3。

11.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中反應時間為5～10h。

12.根據權利要求11所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中反應時間為6.0～8.0h。

13.根據權利要求12所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中反應時間為6.0～7.0h。

14.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟2)堿化中和反應液的終點pH值為8.0～10.0；所述堿化使用的堿液優選為氨水或碳酸氫鈉水溶液。

15.根據權利要求14所述的方法，其特征在于，所述步驟2)堿化中和反應液的終點pH值為8.0～9.5。

16.根據權利要求15所述的方法，其特征在于，所述步驟2)堿化中和反應液的終點pH值為8.5～9.0。

17.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法進一步包括：

3)將步驟2)所得嗎茚酮經乙醇或丙酮重結晶精制，即得高純度嗎茚酮成品。

18.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述方法包括：

1)將1摩爾質量份數的2-甲基-3-乙基-4，5，6，7-四氫吲哚-4酮、1.3～1.6摩爾質量份數的鹽酸嗎啉和1.3～1.6摩爾質量份數的多聚甲醛以及配比量的甲醇一次投入反應容器中，然后滴加濃鹽酸調節溶液的pH值；加畢，水浴升溫至50℃～55℃反應5hr，再升溫至沸，回流反應1～1.5hr，并用TLC或HPLC法確定反應終點；或者

先將配比量的甲醇投入反應器中，用濃鹽酸酸化至pH值范圍，然后依次加入1摩爾質量份數的縮合反應原料2-甲基-3-乙基-4，5，6，7-四氫吲哚-4酮、1.3～1.6摩爾質量份數的鹽酸嗎啉和1.3～1.6摩爾質量份數的多聚甲醛；加畢，水浴升溫至50～55℃反應5hr，再升溫至沸，回流反應1～1.5hr，并用TLC或HPLC法確定反應終點；

2)反應結束后，趁熱將步驟1)所得反應液倒入快速攪拌的3～5倍體積份數的純化水中，使未反應的2-甲基-3-乙基-4，5，6，7-四氫吲哚-4-酮沉淀析出；靜置2hr或以上、真空過濾，濾餅先用體積濃度為25～35％的甲醇溶液洗滌2～3次、再用水洗至甲醛氣味消失；所述濾餅可作為本縮合反應原料重復使用，或在重復使用前對所述濾餅用乙醇或丙酮進行精制；

將上述甲醇洗滌液與以上母液合并于反應容器中，于攪拌下滴加預冷至10℃以下的濃氨水或碳酸氫鈉水溶液中和至pH 8.0～9.0，陳化4～5hr后過濾；所得濾餅用體積濃度為25～35％甲醇溶液洗滌2～3次后于55℃～60℃條件下真空干燥至干，即得嗎茚酮；

3)將步驟2)所得嗎茚酮溶于4～6倍重量份數的熱乙醇或熱丙酮中，加活性炭回流脫色10～15min，并趁熱過濾，濾液于2℃～-5℃條件下冷卻結晶8～10hr，然后過濾、洗滌、干燥，得到白色嗎茚酮結晶。