[發(fā)明專利]一種喹西特及其鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610049302.7
• 申請(qǐng)日: 2016-01-25
• 公開（公告）號(hào): CN105481766B
• 公開（公告）日: 2017-11-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭曉河;陶樂;李玉江;王強(qiáng);董黎紅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河南省科學(xué)院高新技術(shù)研究中心
• 主分類號(hào): C07D215/40
• 分類號(hào): C07D215/40
• 代理公司: 鄭州聯(lián)科專利事務(wù)所(普通合伙)41104
• 代理人: 時(shí)立新

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種喹西特及其鹽酸鹽的制備方法，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

喹西特是一種優(yōu)良的抗瘧疾藥物。喹西特的化學(xué)名：8-(4-胺基-戊基)氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物9)，該化合物的英文通用名稱為Quinocide,結(jié)構(gòu)式(I),喹西特鹽酸鹽(化合物10)結(jié)構(gòu)式(II)：

瘧疾是一類致命性最強(qiáng)的寄生蟲感染。全球每年約2.5億人感染瘧疾，主要集中在非洲(86％)，其次是東南亞(9％)和東地中海地區(qū)(3％)。2006年，在88.1萬瘧疾死亡病例中，上述三個(gè)地區(qū)分別占90％、4％和4％。5歲以下兒童及孕婦是瘧疾發(fā)病率和死亡率最高的人群。瘧疾是世界性傳染病，每年感染數(shù)億人，并導(dǎo)致幾百萬人死亡。但能有效治療瘧疾的安全藥物較少，研發(fā)抗瘧藥一直是醫(yī)學(xué)界和藥物化學(xué)界科學(xué)家孜孜追求的目標(biāo)。上世紀(jì)六七十年代，在科研條件極為艱苦的環(huán)境下，屠呦呦團(tuán)隊(duì)與國內(nèi)其他機(jī)構(gòu)合作，經(jīng)過艱苦卓絕的努力并從《肘后備急方》等中醫(yī)古典文獻(xiàn)中獲取靈感，先驅(qū)性地發(fā)現(xiàn)了青蒿素，開創(chuàng)了瘧疾治療新方法，世界數(shù)億人因此受益。

在瘧疾治療中，經(jīng)常以青蒿素配伍磷酸伯氨喹治療間日瘧、三日瘧以及惡性瘧等瘧疾，效果顯著，其中磷酸伯氨喹在聯(lián)合治療效果中起到重要作用。

喹啉結(jié)構(gòu)骨架廣泛存在于多種具有藥理活性的天然產(chǎn)物及合成藥物中。這類化合物(如氯喹、奎寧、阿莫地喹、哌喹、伯氨喹和甲氟喹等)在抗瘧領(lǐng)域具有重要地位。然而，隨著耐藥性的迅速增加，其療效已大打折扣，故對(duì)其結(jié)構(gòu)修飾、以克服耐藥性并實(shí)現(xiàn)對(duì)瘧疾的有效治療與控制勢(shì)在必行。

喹西特是抗瘧藥伯氨喹的雜質(zhì)A，其合成路線至今未見國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種收率高、成本低、適合工業(yè)化生產(chǎn)的喹西特及其鹽酸鹽的制備方法。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，技術(shù)方案如下：

所述8-(4-胺基-戊基)氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物9)及其鹽酸鹽(化合物10)的制備方法，以硝基乙烷、丙烯酸甲酯為起始原料，依次進(jìn)行邁克爾縮合反應(yīng)、脫甲脂、酰氯化、酰胺化、羰基還原、硝基還原、氨基鹽酸鹽化等反應(yīng)制得，反應(yīng)路線如下：

具體合成方法如下：

a)邁克爾縮合反應(yīng)：在三乙胺催化下，具有活性亞甲基的化合物硝基乙烷(化合物1)與含有活性雙鍵的丙烯酸甲酯(化合物2)，在30～40℃攪拌反應(yīng)，經(jīng)減壓蒸出溶劑得到4-硝基-戊酸甲酯(化合物3)；

b)脫甲脂反應(yīng)：取化合物3加入鹽酸，加熱回流，冷至室溫，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相并用飽和碳酸氫鈉洗滌，合并水相，滴加鹽酸中和至PH＝2～3，乙酸乙酯萃取，經(jīng)干燥，減壓蒸出溶劑，柱層析得到淺黃色油狀4-硝基-戊酸(化合物4)；

c)酰氯化反應(yīng)：取化合物4，加入無水乙酸乙酯溶解，攪拌均勻后，加入氯化亞砜，然后回流反應(yīng)，減壓蒸去溶劑，得到4-硝基-戊酰氯(化合物5)；

d)酰胺化反應(yīng)：取6-甲氧基-8-氨基喹啉(化合物6)溶于氯仿，冷至-5℃～-10℃，化合物5溶于氯仿后慢慢滴加到上述反應(yīng)液中，滴加完后,室溫繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)完畢后加入水洗滌，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，干燥，減壓濃縮至干，柱層析分離提純，得到黃色油狀物8-(4-硝基-戊酰胺基)氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物7)；

e)羰基還原反應(yīng)：取化合物7溶于無水四氫呋喃，冷至0℃～5℃后，加入硼氫化鈉，然后慢慢滴加含碘的無水四氫呋喃溶液，滴加完畢后室溫反應(yīng)過夜，反應(yīng)完全后冷至0℃～5℃，慢慢滴加飽和氯化銨溶液，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，干燥，減壓濃縮至干，柱層析，得到黃色油狀8-(4-硝基-戊基)氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物8)；

f)硝基還原反應(yīng)：取化合物8溶于甲醇，加入質(zhì)量百分比10％鈀碳，通入氫氣，室溫反應(yīng)，反應(yīng)完全后，過濾出鈀碳并回收鈀碳，甲醇洗滌，濾液濃縮，濃縮物用柱層析得到黃色液體8-(4-胺基-戊基)氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物9)；

g)氨基鹽酸鹽化反應(yīng)：取化合物9溶于乙醇，攪拌條件下滴加濃鹽酸，繼續(xù)攪拌，加入乙酸乙酯，再攪拌，過濾，經(jīng)乙酸乙酯洗滌，得到黃色固體8-(4-胺基鹽酸鹽-戊基)氨基-6-甲氧基-喹啉(化合物10)。

本發(fā)明的有益效果：1、在還原羰基和硝基時(shí)，通產(chǎn)采用氫化鋁鋰做還原劑，產(chǎn)率低，后處理麻煩，本發(fā)明采用分步反應(yīng)，用廉價(jià)的硼氫化鈉做還原劑，碘做催化劑，收率高，后處理簡(jiǎn)單，副反應(yīng)較少，降低了成本。2、合成路線條件溫和，質(zhì)量穩(wěn)定，收率高，達(dá)94％以上，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。