[發明專利]一種維利帕尼晶型A及其制備方法

在審

• 申請號: 201610047524.5
• 申請日: 2016-01-25
• 公開（公告）號: CN106995436A
• 公開（公告）日: 2017-08-01
• 發明（設計）人: 彭俊;朱志平;院興;夏榮;鄭德平
• 申請（專利權）人: 重慶醫藥工業研究院有限責任公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61K31/4184;A61P35/00;A61P35/04
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及維利帕尼的晶型A及其制備方法。

技術背景

維利帕尼，英文名為Veliparib，化學名為2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺，其化學結構式為如下式I化合物。

維利帕尼是由Abbott原研，AbbVie開發的一種聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑，用于癌癥治療，主要是三陰乳腺癌和轉移性鱗狀非小細胞肺癌。2014年1月聯合標準化療作為一線新輔助療法開展早期三陰乳腺癌的Ⅲ期臨床實驗；2014年3月，聯合標準化療作為一線新輔助療法開展晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌Ⅲ期臨床實驗；同時也在進行其他腫瘤的臨床實驗。DA授予維利帕尼在治療惡性膠質瘤、上皮性卵巢癌、肝癌、轉移性腦癌的孤兒藥地位；EMA授予其在卵巢癌的孤兒藥地位。預計2017年上市。

專利CN101821269報道了晶型2的晶型特征及制備方法，該方法將維利帕尼完全溶解在甲醇中，然后在約35℃減壓濃縮即得。該方法制得樣品收率高，但不具有除雜效果，且成品顏色較深；在濃縮過程，產品純度明顯下降，純度約97%；經重現實驗還發現，該方法得到單一2型晶的重現性差。專利CN101821270報道了晶型1的晶型特征及制備方法，該專利報道了兩種制備晶型1的方法，方法一是將維利帕尼二鹽酸鹽溶于飽和碳酸氫鉀溶液中，再用正丁醇提取、洗滌、濃縮后用異丙醇結晶。該方法操作繁瑣，所用溶劑正丁醇、正庚烷沸點高，濃縮過程高溫容易引起產品純度下降，同時該方法收率較低，約為30-40%，純度約98%。方法二將維利帕尼二鹽酸鹽溶于水中，梯度調節PH值，緩慢析晶即得。該方法操作繁瑣，pH值控制嚴格，工藝重現性難度較大，同時該工藝生產周期較長，生產成本較高。

本發明提供一種穩定的維利帕尼新晶型及其制備方法，相比現有晶型1與晶型2，本發明的晶型制備方法簡便，收率高，純度達99%以上，晶型質量穩定。

發明內容

本發明的目的在于提供了一種維利帕尼的晶型，該晶型在本發明的本文中被定義為維利帕尼晶型A。該晶型A具有制備方法簡便，收率高，純度高，晶型質量穩定的優點。

本發明的一種維利帕尼晶型A，其X粉末衍射圖的2θ值在9.39±0.2°、13.38±0.2°、17.25±0.2°、17.70±0.2°、18.94±0.2°、21.79±0.2°、22.77±0.2°、24.65±0.2°、28.98±0.2°、31.60±0.2°、36.61±0.2°處有特征衍射峰。

上述本發明的維利帕尼晶型A，進一步的，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ值在8.90±0.2°、15.19±0.2°、15.53±0.2°、16.79±0.2°、24.19±0.2°、25.70±0.2°、32.08±0.2°、33.98±0.2°、37.40±0.2°處有特征衍射峰。

本發明的維利帕尼晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜具有如圖1的特征衍射峰。

本發明還提供了一種制備維利帕尼晶型A的方法，包括將維利帕尼酸式鹽溶解于水或無機鹽水溶液中，用無機堿的水溶液調pH=7～14,優選pH=9～12，即析出晶體A。

上述本發明的方法，維利帕尼酸式鹽包括有機酸式鹽或無機酸式鹽，其中，有機酸式鹽包括有機酸式單鹽或有機酸式二鹽，無機酸式鹽包括無機酸式單鹽或無機酸式二鹽；有機酸式單鹽包括其甲酸單鹽、乙酸單鹽、三氟乙酸單鹽、三氯乙酸單鹽等；有機酸式二鹽包括其乙酸二鹽、甲酸二鹽、三氟乙酸二鹽、三氯乙酸二鹽等；無機酸式單鹽包括其鹽酸單鹽、單磷酸鹽、硫酸半鹽等；無機酸式二鹽包括其二鹽酸鹽、硫酸鹽、二磷酸鹽等；其中優選其二鹽酸鹽或鹽酸單鹽。

上述本發明的方法，無機鹽水溶液包括氯化鈉水溶液，氯化鉀水溶液、硫酸鈉水溶液、硫酸鉀水溶液等，其中優選氯化鈉水溶液。

上述本發明的方法，氯化鈉水溶液濃度為0～50%，優選15-20%。

上述本發明的方法，無機堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等，其中優選氫氧化鈉、氫氧化鉀。

上述本發明的方法，調節pH優選pH=9～12。調節pH溫度及析晶溫度均為-10～50℃，其中優選0～40℃.

一種藥物組合物，包含維利帕尼晶型A和藥物可接受的輔料。

維利帕尼晶型A的穩定性考察。

本發明的維利帕尼晶型A的穩定性考察實驗：將晶型A在加速條件下放置30天，考察其化學穩定性和晶型的變化，結果見表1。