[發(fā)明專利]以有機(jī)胺修飾的維生素C為載體的雙重腦靶向前藥

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610046811.4
• 申請(qǐng)日: 2016-01-25
• 公開（公告）號(hào): CN105641711B
• 公開（公告）日: 2019-01-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳勇;海俐;劉莎;邱淑兵;屈博毅;李曉岑;靳秀秀;呂光輝
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/54
• 分類號(hào): A61K47/54;A61K31/192;A61K45/00;C07D307/62
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• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種以有機(jī)胺修飾的維生素C為載體的雙重腦靶向前藥，為通式（I）所示結(jié)構(gòu)或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物：其中：X代表?(CH₂)_n?、?C(O)?(CH₂)_n?C(O)?或?(CH₂)_m?O?、?(CH₂)_m?NH?、?(CH₂)_m?C(O)?、?C(O)?(CH₂)_m?、?C(O)?(CH₂)_m?NH?，n表示0~6,m表示1~4；Drug代表作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。本發(fā)明提供一系列前藥，可提高藥物的腦靶向性、藥物的中樞濃度，從而增強(qiáng)藥物療效，同時(shí)降低了藥物在外周器官的分布，減少了藥物的毒副作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類新化合物，具體涉及一類以有機(jī)胺修飾的維生素C為載體的雙重腦靶向前藥的設(shè)計(jì)、制備及初步靶向性測(cè)定。屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約有1/5的人口患有不同種類和程度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病，這些疾病包括腦腫瘤、急性或慢性疼痛綜合癥、癲癇、腦炎、腦缺血以及神經(jīng)衰退性疾病（如：阿爾茨海默癥、帕金森氏癥等）。隨著世界人口的老齡化，這一趨勢(shì)將會(huì)更加嚴(yán)重，并且會(huì)對(duì)人類的健康造成嚴(yán)重的影響。血腦屏障（BBB）的存在對(duì)人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)起到了一定的保護(hù)作用，但同時(shí)也限制了許多物質(zhì)從血液中進(jìn)入腦部。幾乎所有大分子和95%的小分子藥物都不能有效進(jìn)入大腦及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這使得對(duì)CNS有效的藥物很難進(jìn)入CNS病灶部位并呈現(xiàn)有效的藥物濃度從而達(dá)到治療效果。

據(jù)報(bào)道非甾體抗炎藥（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs，NSAIDs）如布洛芬、吲哚美辛等神經(jīng)保護(hù)劑已經(jīng)被廣泛用于治療CNS疾病，也可用作慢性攝入型非甾體抗炎藥。例如，布洛芬能夠降低CNS疾病的風(fēng)險(xiǎn)，甚至能夠延緩CNS疾病的發(fā)病，所以布洛芬在治療CNS紊亂方面具有廣闊發(fā)展前景。但是，由于布洛芬的低滲透性，在CNS中的分布有限，有效的治療濃度低，為了達(dá)到較好的治療效果需要增加藥物的劑量，使藥物在體內(nèi)達(dá)到一個(gè)較高的濃度，但與此同時(shí)其它器官的藥物濃度也會(huì)增加，毒副反應(yīng)也隨之增加，對(duì)身體產(chǎn)生更大的危害，長(zhǎng)期使用這些藥物有不同程度的胃腸道不適、頭痛、頭暈、甚至腎毒性等不良反應(yīng)，所以布洛芬的臨床應(yīng)用受到了很大限制。因此，為了治療CNS疾病，需要找到一種有效的策略以提高布洛芬的在大腦中的輸運(yùn)能力。

維生素C（Vitamin C），又名抗壞血酸，具有許多生物學(xué)功能，包括：參與氨基酸代謝；神經(jīng)遞質(zhì)、膠原蛋白和組織細(xì)胞間質(zhì)的合成；增加對(duì)感染的抵抗能力；降低毛細(xì)血管的通透性，加速血液凝固；并有抗組胺及阻止致癌物質(zhì)生成的作用等。維生素C在腦內(nèi)的濃度是其它器官的10倍以上，這源于大腦中GLUT₁、SVCT₂和少量的SVCT₁可以充當(dāng)維生素C通過血腦屏障的轉(zhuǎn)送體，從而使維生素C在腦內(nèi)可以維持在一個(gè)相對(duì)較高的水平。因此，可以將維生素C作為藥物腦靶向給藥的載體。

Christopher P. Corpe等人提到維生素C的C2-OH、C3-OH對(duì)于維生素的轉(zhuǎn)運(yùn)至關(guān)重要，C2和C3中烯二醇上的羥基是維生素C在氧化還原過程中起到還原能力所必須的重要的反應(yīng)位點(diǎn)，而維生素C中C5和C6上的羥基在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中所起到的作用很小。而且藥物同維生素C的C5-OH相連的前藥的腦靶向性較強(qiáng)于藥物連接在C6-OH的前藥。因此，我們關(guān)注的重點(diǎn)是通過修飾維生素C的C6-OH來提高維生素C載體轉(zhuǎn)運(yùn)介導(dǎo)的腦靶向性。