[發明專利]一種醋酸阿比特龍的制備方法

在審

• 申請號: 201610045802.3
• 申請日: 2016-01-22
• 公開（公告）號: CN105503992A
• 公開（公告）日: 2016-04-20
• 發明（設計）人: 扈田進;田宗勇;何秋;范慶玉;俞波;秦雄劍
• 申請（專利權）人: 江蘇聯環藥業股份有限公司
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00
• 代理公司: 北京超凡志成知識產權代理事務所(普通合伙) 11371
• 代理人: 欒波

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體而言，涉及一種醋酸阿比特龍 的制備方法。

背景技術

醋酸阿比特龍酯是一種雄性激素合成抑制劑，能夠抑制CYP17 的酶復合體的生成，從而減少體內雄激素產生，進而可以作為治療 晚期前列腺癌的藥物，其結構如下式1所示：

2011年4月28日，美國食品藥品管理局(FDA)批準了醋酸 阿比特龍酯(商品名：Zytiga)作為治療晚期前列腺癌的藥物的應用， 將其與潑尼松聯用后，可以用于治療接受過紫杉醇化療的方案但并 無療效的轉移性前列腺癌患者。同時，Zytiga和強的松聯合用藥的 結果顯示，與對照劑相比，病人的死亡率降低了35％。

目前Zytiga并未在中國上市，但是隨著我國前列腺癌發病率逐 年上升，防治前列腺癌的工作已刻不容緩，加之目前治療藥物相對 較少，因此，高收率、低成本的工業化生產醋酸阿比特龍具有十分 重要的意義。

到目前為止，所報道過的醋酸阿比特龍的合成路線包括以下幾 種：

最先報道的合成方法是由英國技術集團國際有限公司(British TechnologyGroupLimited)的專利WO93/20097，該方法通過醋酸去 氫表雄酮首先制備成三氟甲磺酸酯，然后再與二乙基(3-吡啶基)硼烷 發生偶聯反應制得目標產物I，其合成路線如下：

該路線主要的缺陷是副產物較多，起始原料一直存在反應的體 系中，直至最終通過柱色譜分離將其除去。

隨后該公司對上述方法進行了進一步的改進，并于 CN101044155A中公開了一種重結晶法純化醋酸阿比特龍的方法， 具體為：將醋酸阿比特龍粗品中加入甲磺酸以形成有機鹽，并將有 機鹽沉淀從反應液中分離出來。然而，這種方法經重結晶后測量， 醋酸阿比特龍的收率僅為63％，純度也僅有87.7％。同時，該方法 也僅適合10g規模的工藝，無法達到工業放大生產的規模。

專利WO95/09178報道了以3β-羥基去氫表雄酮為原料，并與 水合肼反應形成腙，然后制備碘代物，再與二乙基-3-吡啶基硼烷進 行Suzuki偶聯反應得到阿比特龍。然而，這一方法中的偶聯反應需 反應4天，時間較長；同時，在最后一步酯化反應后，也是通過柱 色譜分離得到醋酸阿比特龍，不適合大規模生產，其具體合成路線 如下所示：

基于上述兩類主導反應路線，眾多研發機構也進一步優化了相 關的制備工藝，并通過例如采用C-C偶聯等方法，獲得新型的制備 路線。

例如，專利CN102627681中，將3-鹵代吡啶在-80～-60℃的氮氣 保護下，利用丁基鋰制備有機鋰試劑，再加入鹵化鋅，從而得到3- 吡啶鹵化鋅；然后，將所制得的3-吡啶鹵化鋅與17-碘代脫氫表雄 酮醋酸酯反應，得到阿比特龍粗品。該方法由于使用丁基鋰試劑， 因而需要超低溫環境和/或無水無氧設備，對操作人員要求較高， 不利于工業化放大生產，其制備路線如下：

同時，CN102838649也研究了銅粉催化17-碘代脫氫表雄酮醋酸 酯和鹵代吡啶通過偶聯反應制備醋酸阿比特龍的方法。然而，該方 法需要進行較高溫度(200℃以上)，且無溶劑參與的Ullmann偶聯 反應；同時，這種偶聯反應反應僅尚處于實驗室小試規模，在高溫 下進行反應的產業化難度也較大，其具體的反應路線如下：

除此之外，CN102898495以及CN103059091則探索了一種首先 將3β-羥基去氫表雄酮羥基保護后，再利用吡啶格氏試劑與3-保護 基去氫表雄酮親核加成反應，最后脫水反應、酰化反應生成目標產 物的制備方法，但其反應操作步驟較多，具體反應路線如下：

同樣的，CN103242410中公開了一種新的C-C偶聯的制備方法， 通過活化3-鹵代吡啶得到3-吡啶硼酸頻哪酯直接與17-碘-雄甾-5,16- 二烯-3β-醇醋酸酯在鈀催化下制備阿比特龍，其反應路線如下：