[發(fā)明專利]2-(2;4;5-取代苯胺)嘧啶衍生物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610045757.1
• 申請日: 2016-01-22
• 公開（公告）號: CN106995435B
• 公開（公告）日: 2018-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 焦玉奇
• 申請（專利權(quán)）人: 焦玉奇
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 北京奧文知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11534
• 代理人: 張文;陰亮

2?(2,4,5?取代苯胺)嘧啶衍生物。公開了式(I)所示的化合物或其藥物可接受的鹽，制備式(I)所示的化合物或其藥物可接受的鹽的方法，含有式(I)所示的化合物或其藥物可接受的鹽的藥物組合物以及式(I)所示的化合物或其藥物可接受的鹽的用途：其中R₁至R₆如本申請所定義。

領(lǐng)域

本申請大體上涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域。具體地，本申請涉及EGFR和/或EGFR突變體抑制劑。

背景

EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是表皮生長因子受體(HER)家族成員之一。該家族包括HER1(ErbB1，EGFR)、HER2(ErbB2，neu)、HER3(ErbB3)及HER4(ErbB4)。HER家族在細(xì)胞生理過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。EGFR是表皮生長因子(EGF)細(xì)胞增殖和信號傳導(dǎo)的受體，其突變或過表達(dá)一般會引發(fā)腫瘤。EGFR是一種糖蛋白，屬于酪氨酸激酶型受體，細(xì)胞膜貫通，分子量170KDa。EGFR位于細(xì)胞膜表面，靠與配體結(jié)合來激活，包括EGF和TGFα(Transforming GrowthFactorα)。激活后，EGFR由單體轉(zhuǎn)化為二聚體，盡管也有證據(jù)表明，激活前也存在二聚體。EGFR還可能和ErbB受體家族的其他成員聚合來激活，例如ErbB2/HER2/neu。

概述

一方面，本申請涉及式(I)所示的化合物及其藥物可接受的鹽：

其中：

R₁選自甲基或被1至3個氘原子取代的甲基；

R₂選自甲基或被1至3個氘原子取代的甲基；

R₃選自亞甲基或被1至2個氘原子取代的亞甲基；

R₄選自亞甲基或被1至2個氘原子取代的亞甲基；

R₅選自甲基或被1至3個氘原子取代的甲基；以及

R₆選自甲基或被1至3個氘原子取代的甲基；

條件是R₁至R₆中至少含有一個氘原子。

另一方面，本申請涉及制備式(I)所示的化合物或其藥物可接受的鹽的方法：

其中，所述方法包括：

將式(II)所示的化合物與丙烯酰氯進(jìn)行反應(yīng)得到式(I)所示的化合物：

其中：

R₁選自甲基或被1至3個氘原子取代的甲基；

R₂選自甲基或被1至3個氘原子取代的甲基；

R₃選自亞甲基或被1至2個氘原子取代的亞甲基；

R₄選自亞甲基或被1至2個氘原子取代的亞甲基；

R₅選自甲基或被1至3個氘原子取代的甲基；以及

R₆選自甲基或被1至3個氘原子取代的甲基；

條件是R₁至R₆中至少含有一個氘原子。