[發明專利]頭孢噻肟鈉的合成方法

有效

• 申請號: 201610045473.2
• 申請日: 2016-01-24
• 公開（公告）號: CN105646535B
• 公開（公告）日: 2018-01-23
• 發明（設計）人: 劉振強;金石;馬寶利;張磊;李寶云
• 申請（專利權）人: 哈爾濱合佳制藥有限公司
• 主分類號: C07D501/34
• 分類號: C07D501/34;C07D501/04;C07D501/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及化合物制備技術領域，尤其涉及一種頭孢噻肟鈉的合成方法。

背景技術

頭孢噻肟鈉(cefotaxime sodium)屬于第三代頭孢菌素的衍生物，具有抗菌譜廣，抗菌作用強，毒副作用小等優點，臨床應用于各種敏感菌感染的治療，其分子式為C₁₆H₁₆N₅O₇S₂Na，分子量為477.44，化學名稱為(6R,7R‐3‐[(乙酰氧基)甲基]‐7‐[(2‐氨基‐4‐噻唑基)‐(甲氧亞氨基)乙酞胺基]‐8‐氧代‐5‐硫雜‐1‐氮雜雙環[4.2.0]辛‐2‐烯‐2‐甲酸鈉鹽。傳統的頭孢噻肟鈉制備工藝為兩步合成法，即第一步在二氯甲烷單一溶媒中，由7‐ACA(又名7‐氨基頭孢烷酸)和AE‐活性酯(又名2‐(2‐氨基‐4‐噻唑基)‐2‐(甲氧亞氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯)在胺類中間反應物的作用下進行反應，然后加入鹽酸進行酸化，再降溫析晶獲取頭孢噻肟；第二步再將頭孢噻肟溶解，加入成鹽劑進行成鹽反應，用丙酮將結晶物析出。兩步工藝法存在產品收率低、質量差，溶媒使用量大，污染嚴重，動力消耗大等問題。目前對采用一步合成法制備頭孢噻肟鈉的研究已有報道，如中國專利ZL200510118235.1公開了一種頭孢噻肟鈉的制備工藝，由7‐ACA和AE‐活性酯在胺類中間反應物的作用下進行反應，加入苯并噻唑助溶劑，再加入鈉成鹽劑進行反應析出結晶而制得，該方法采用一步工藝操作，提高了產品收率，降低了生產成本，但制備過程7‐ACA和AE‐活性酯的反應仍然需要在胺類中間反應物的作用下進行，還需要使用苯類有機溶劑或其它有機溶劑作為助溶劑，而胺類中間反應物和助溶劑的使用造成產物中溶劑殘留影響產物純度，而且還會影響生產環境，對工業生產帶來安全隱患。

發明內容

為解決現有技術中存在的不足，本發明提供了一種優化的頭孢噻肟鈉的合成方法，該方法采用一步合成法，反應收率高，產品質量穩定，操作工藝簡便，而且省去了胺類中間反應物和助溶劑的使用，生產安全性高。

為實現上述目的，本發明的頭孢噻肟鈉的合成方法，包括以下步驟：

a、合成反應：以丙酮‐水溶液為溶媒，在溫度0～15℃下，加入反應原料7‐ACA和AE活性酯，攪拌反應5～15分鐘，然后降溫至0～15℃，邊攪拌邊加入氫氧化鈉溶液使pH達到8.9～9.9，控制加入時間為90～120分鐘，待氫氧化鈉溶液加完在15～20℃下繼續攪拌進行反應，得到反應液，控制反應液中7‐ACA殘留含量小于0.5％；所述氫氧化鈉溶液中氫氧化鈉的質量含量為10～12％；

b、脫色、過濾：向步驟a得到的反應液加入活性炭，攪拌脫色15～60分鐘，然后經板框過濾、無菌過濾后得到無菌過濾液；

c、結晶：

c1、向無菌過濾液加入丙酮和焦亞硫酸鈉，然后加入晶種，在溫度20±5℃下，以25～50r/min的攪拌速度，攪拌養晶30～60分鐘；

c2、保持溫度20±5℃下繼續加入丙酮，控制加入時間為90～120分鐘，丙酮加完后再養晶60～120分鐘；

c3、過濾晶體，對得到的濾餅洗滌、干燥，得到產品頭孢噻肟鈉。