[發(fā)明專利]一種3-氨基丁醇對(duì)映異構(gòu)體的分離檢測(cè)方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610043271.4
• 申請(qǐng)日: 2016-01-23
• 公開（公告）號(hào): CN105699509B
• 公開（公告）日: 2018-08-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫鳳霞;孔飛飛;王美玲;郝忠翠;郝飛飛;張琛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河北科技大學(xué)
• 主分類號(hào): G01N30/02
• 分類號(hào): G01N30/02
• 代理公司: 石家莊新世紀(jì)專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 13100
• 代理人: 劉磊娜

本發(fā)明屬于藥物分析技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種3?氨基丁醇對(duì)應(yīng)異構(gòu)體的分離檢測(cè)方法。本發(fā)明提供了一種3?氨基丁醇對(duì)應(yīng)異構(gòu)體的分離檢測(cè)方法，以(R)?(+)?1?苯基乙磺酰氯為衍生化試劑與3?氨基丁醇進(jìn)行快速雙衍生化反應(yīng)，通過高效液相色譜與紫外聯(lián)用進(jìn)行定性、定量分析及對(duì)映體過量率測(cè)定。該方法衍生反應(yīng)條件溫和、快速，檢測(cè)靈敏度高、重復(fù)性好、易于標(biāo)準(zhǔn)化操作。可用于工業(yè)化生產(chǎn)中對(duì)3?氨基丁醇的分離檢測(cè)和質(zhì)量控制。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物分析技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種3-氨基丁醇對(duì)映異構(gòu)體的分離檢測(cè)方法。

背景技術(shù)

(R)-3-氨基丁醇是合成度魯特韋的重要中間體。度魯特韋是英國(guó)制藥巨頭葛蘭素史克（GSK）旗下抗艾滋病（HIV）新藥，2013年8月12日美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）。臨床前研究結(jié)果顯示度魯特韋具有較強(qiáng)的抗HIV-1病毒活性，安全性及耐受性良好。

度魯特韋分子結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)手性中心，由手性源(R)-3-氨基丁醇引入，度魯特韋兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體的相對(duì)含量只取決于產(chǎn)生它們過渡態(tài)的相對(duì)能量高低，由于生成（4R，12aS)過渡態(tài)能量較（4R，12aR)異構(gòu)體低，因此反應(yīng)最后生成了以（4R，12aS)構(gòu)型為主的產(chǎn)物。低光學(xué)純的(R)-3-氨基丁醇中的另一個(gè)異構(gòu)體，在反應(yīng)中會(huì)生成四個(gè)手性化合物，降低度魯特韋的手性純度，因此(R)-3-氨基丁醇的光學(xué)純度直接決定了度魯特韋的光學(xué)純度、雜質(zhì)多少和抗艾滋病作用。盡管這種新藥上市時(shí)間很短，但由于其高效的抗艾滋病作用引發(fā)了對(duì)這種新藥的大量需求，從而導(dǎo)致對(duì)度魯特韋手性源(R)-3-氨基丁醇的大量需求。因此制備高標(biāo)準(zhǔn)、高光學(xué)純度的(R)-3-氨基丁醇，對(duì)于合成新藥度魯特韋具有重要意義。

吳生文等（CN201410488279.2）使用芐氧羰基氯與3-氨基丁醇衍生化生成N-Cbc-3-氨基丁醇，在210nm下進(jìn)行液相檢測(cè)。色譜柱AD-H；流動(dòng)相正己烷：異丙醇（9:1）；保留時(shí)間S-異構(gòu)體11.1分鐘，R-異構(gòu)體12.2分鐘，檢測(cè)使用了價(jià)格昂貴的正相柱。R. H. BUCK等（Journal of chromatography）用鄰苯二甲醛-硫醇類衍生物對(duì)3-氨基丁醇進(jìn)行衍生化，色譜條件：Knauer Hypersil ODS 柱子，流動(dòng)相0.05%磷酸鈉緩沖鹽溶液/甲醇（體積比35/65），pH 7.0，熒光檢測(cè)。

3-氨基丁醇化合物無(wú)紫外吸收、分子結(jié)構(gòu)含一個(gè)伯胺和一個(gè)羥基，建立快捷的、準(zhǔn)確可靠的光學(xué)純度分析方法難度非常的大。通過與帶紫外吸收的手性試劑進(jìn)行快速雙衍生化，得到既有紫外吸收又有三個(gè)手性基團(tuán)的衍生物，能夠直接在反相高效液相與紫外聯(lián)用上進(jìn)行異構(gòu)體的分析。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種3-氨基丁醇對(duì)映異構(gòu)體的分離檢測(cè)方法，可以快捷準(zhǔn)確的實(shí)現(xiàn)定性、定量和對(duì)映體過量率分析。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：

一種3-氨基丁醇對(duì)映異構(gòu)體的分離檢測(cè)方法，具體包含如下步驟：

步驟一、衍生化

將3-氨基丁醇溶于有機(jī)溶劑中，在一定的溫度條件下，以(R)-(+)-1-苯基乙磺酰氯為衍生化試劑，控制3-氨基丁醇和(R)-(+)-1-苯基乙磺酰氯的摩爾比，進(jìn)行衍生化反應(yīng)，得到衍生化化后的3-氨基丁醇，反應(yīng)式見式I；

式I