[發明專利]陽離子活性劑透皮輸運組合物

在審

• 申請號: 201610041838.4
• 申請日: 2009-06-16
• 公開（公告）號: CN105456181A
• 公開（公告）日: 2016-04-06
• 發明（設計）人: 克里斯托夫·施米茨;買買提·薩梅特;安德烈亞斯·科赫;米迦勒·霍斯特曼
• 申請（專利權）人: LTS羅曼治療方法有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/12;A61K47/32;A61K9/70;G01N27/447
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;徐琳

本申請為“陽離子活性劑透皮輸運組合物”發明專利申請的分案申請，母案的國家 申請號為“200980120410.7”，PCT國際申請日為2009年6月16日，PCT國際申請號為PCT/ EP2009/004316。

技術領域

本發明涉及陽離子活性劑的透皮輸運。具體而言，本發明涉及適用于陽離子活性 劑的透皮輸運的組合物，特別是適用于陽離子活性劑的離子電滲透皮輸運的組合物。

背景技術

腸胃外給藥的透皮途徑與其他給藥途徑相比有很多優點。在制藥領域中，透過皮 膚給藥的方法和設備是公知的。通常，透皮給藥采用被動透皮系統(如透皮治療系統，TTS) 來發揮作用，該系統通過擴散過程以確定的速率透過皮膚來輸運藥物物質。因此，對某些種 類的藥物物質，透皮輸運藥物的效率很低。特別是，離子化藥物常常無法以治療有效速率被 動地滲透透過皮膚。

離子電滲療法最初是由LeDuc在1908年進行描述，并且更早是在US222,276 (1879)和US486,902(1892)中描述的。從那以后，就發現了離子電滲療法在輸運帶離子電 荷的治療藥物分子中的商業用途，如匹魯卡品、利多卡因、地塞米松、利多卡因和芬太尼。

一般來說，離子電滲療法是這樣一種輸運方法，其依靠的基本原理是：施加電流能 夠提供外部能量從而使藥物離子能夠通過皮膚或增強藥物離子的通過，這可能是通過增加 藥物透過皮膚細胞膜的滲透性來實現的。當將帶正電荷的離子(如陽離子活性劑)置于離子 電滲系統的陽極中或陽極下，當施加電流時，這些離子會被迫離開陽極，并且沿電場的方向 朝放置在皮膚附近區域的陰極移動。在這個過程中，陽離子藥物通過皮膚的輸運得到增強 或變得容易。可以用活性藥物成分的不同形式來使用離子電滲療法，最有利的是用帶電荷 的形式，從而使其在電場內直接穿過屏障(如皮膚)。

在離子電滲療法中，與上述擴散控制的透皮輸運不同，相對于活性成分的皮膚流 量水平，設備的皮膚接觸面積以及設備內的活性成分濃度就沒有那么重要。活性成分透過 皮膚的輸運很大程度上取決于施加的電流，通過施加的電流可以迫使活性成分進入皮膚。

典型的離子電滲藥物輸運系統包括一個電解電力系統，該系統包括粘附于患者不 同皮膚區域(優選鄰近區域)的陽極和陰極，每個電極都通過電線與遠程電源(remote powersupply)相連，該遠程電源通常是由微處理器控制的電子儀器。這種設備的類型已經 公開，包括構造簡單的系統(如US5,685,837或US6,745,071)以及更為復雜的系統，這些 系統主要為專家所知。用于利多卡因和芬太尼的離子電滲透皮系統已引入美國市場。

對于藥物的施用，已將液體的或凝膠化的含水制劑加入到離子電滲設備中(如US 5,558,633)。然而，在這種設備中，由于如“本底”電解質的存在，可能會損害藥物活性成分 的離子電滲輸運(參見，例如，Luzardo-Alvarez,A.等人,Proceedingsofthe InternationalSymposiumonControlledReleaseofBioactiveMaterials(2000), 27^thEd.,pp.159-160)。對于離子電滲設備的結構，缺少能夠不產生“本底”反離子的藥用凝 膠或液體。

而且，由于一些聚合結構的有害性質，在離子電滲設備中使用聚合物常常會導致 藥物輸運的穩定性受損。盡管在US5,993,849中已經描述了用于皮膚或透皮治療系統的包 含含氨基的甲基丙烯酸酯共聚物和二羧酸或三羧酸的粘合劑，但在該現有技術文獻中，這 種混合物在離子電滲組合物中的適用性還沒有得到認可。

多種藥物活性物質存在副作用，如損害腎臟或肝臟功能，當口服這些藥物時可以 會引發這些副作用。因此，在這些情況中，就需要腸胃外給藥，因為這種給藥途徑不易引起 所述副作用。另一方面，對于多種疾病或病癥的治療，為了獲得快速的治療效果，例如，減輕 疼痛，迅速起效是十分重要的。因此，在這種情況下，采用透皮治療系統(TTS)的透皮給藥便 不能解決問題，因為這些給藥形式是依靠被動擴散，這會導致起效慢以及相當長的“滯后時 間”(1小時或更久)。另外，當為陽離子活性物質時，通過被動擴散的透皮傳輸的效率通常很 低。因此，使用常規的TTS來快速輸運治療有效量的該活性物質是不可行的。