[發(fā)明專利]合成奈妥吡坦中間體雜質(zhì)2-(3;5-雙三氟甲基苯基)丙酸的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610040983.0
• 申請日: 2016-01-21
• 公開（公告）號: CN105523916B
• 公開（公告）日: 2019-03-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 懷哲明;陳昌略;鄧晉;徐海;傅堯
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)先進技術(shù)研究院;浙江海洲制藥有限公司;合肥利夫生物科技有限公司
• 主分類號: C07C57/58
• 分類號: C07C57/58;C07C51/08
• 代理公司: 合肥市長遠專利代理事務(wù)所(普通合伙) 34119
• 代理人: 程篤慶;黃樂瑜

本發(fā)明公開了一種合成奈妥吡坦中間體雜質(zhì)2?(3,5?雙三氟甲基苯基)丙酸的方法，包括如下步驟：將2?氰基丙酸鹽與3,5?雙三氟甲基鹵代苯溶于第一溶劑中，在鈀催化劑與有機磷配體的作用下發(fā)生脫羧氰甲基化反應(yīng)得到2?(3,5?雙三氟甲基苯基)丙腈；將2?(3,5?雙三氟甲基苯基)丙腈和堿加入第二溶劑中生成2?(3,5?雙三氟甲基苯基)丙酸鹽，然后酸化得到2?(3,5?雙三氟甲基苯基)丙酸。本發(fā)明提出的合成奈妥吡坦中間體雜質(zhì)2?(3,5?雙三氟甲基苯基)丙酸的方法，原料便宜易得，操作簡單，合成容易，不會發(fā)生副反應(yīng)，具有較高的產(chǎn)率。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種合成奈妥吡坦中間體雜質(zhì)2-(3,5-雙三氟甲基苯基)丙酸的方法。

背景技術(shù)

奈妥吡坦(Netupitant)是一種新藥，用于預(yù)防癌癥化療開始后急性期與延遲期(從化療后25小時到120小時)產(chǎn)生的惡心和嘔吐。結(jié)構(gòu)式如下：

其中，2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸是其關(guān)鍵的合成片段中間體。目前最為方便得到2-(3,5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸合成方法是F.Hoffmann-La Roche公司Fabienne Hoffmann-Emery等人報道的用正丁基鋰將2-(3,5-雙三氟甲基苯基)乙酸的芐位鋰化，得到雙陰離子，而后用碘甲烷進行雙甲基化：

利用該合成方法，無法避免會得到單甲基化的副產(chǎn)物雜質(zhì)。而藥物中間體中單雜分析對于藥物中間體的質(zhì)量分析是至關(guān)重要的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提出了一種合成奈妥吡坦中間體雜質(zhì)2-(3,5-雙三氟甲基苯基)丙酸的方法，工藝簡單，成本低廉，操作安全，可高選擇性規(guī)模化獲得奈妥吡坦中間體雜質(zhì)2-(3,5-雙三氟甲基苯基)丙酸。

本發(fā)明提出的一種合成奈妥吡坦中間體雜質(zhì)2-(3,5-雙三氟甲基苯基)丙酸的方法，包括如下步驟：

S1、將2-氰基丙酸鹽與3,5-雙三氟甲基鹵代苯溶于第一溶劑中，在鈀催化劑與有機磷配體的作用下發(fā)生脫羧氰甲基化反應(yīng)得到2-(3,5-雙三氟甲基苯基)丙腈；

S2、將2-(3,5-雙三氟甲基苯基)丙腈和堿加入第二溶劑中生成2-(3,5-雙三氟甲基苯基)丙酸鹽，然后酸化得到2-(3,5-雙三氟甲基苯基)丙酸。

優(yōu)選地，S1中，2-氰基丙酸鹽如式I所示，其中M為堿金屬和堿土金屬中的任一元素，

其中，當(dāng)M為鉀元素時，2-氰基丙酸鹽則為2-氰基丙酸鉀。而由2-氰基丙酸乙酯來制備2-氰基丙酸鉀的具體步驟如下：將0.56g氫氧化鉀(10mmol)和25ml乙醇混合得到物料a；將1.27g 2-氰基丙酸乙酯(10mmol)和10mL乙醇混合得到物料b；在攪拌過程中向物料a中滴加物料b，滴加完畢后繼續(xù)攪拌2h，然后減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇，過濾，乙醚洗滌得到白色固體，即為2-氰基丙酸鉀，其產(chǎn)率為97％。

優(yōu)選地，S1中，3,5-雙三氟甲基鹵代苯如式II所示，其中X為氯或溴，

優(yōu)選地，S1中，2-氰基丙酸鹽和3,5-雙三氟甲基鹵代苯的物質(zhì)的量之比為0.8～1.2：1。

優(yōu)選地，S1中，第一溶劑為苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的一種或兩種以上組合物。

優(yōu)選地，S1中，第一溶劑與2-氰基丙酸鹽的質(zhì)量比為2～10：1。

優(yōu)選地，S1中，鈀催化劑中的鈀元素與2-氰基丙酸鹽的物質(zhì)的量之比為0.1～1：100。