[發(fā)明專利]合成奈妥吡坦中間體雜質(zhì)2-(3;5-雙三氟甲基苯基)丙酸的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610040983.0
• 申請(qǐng)日: 2016-01-21
• 公開（公告）號(hào): CN105523916B
• 公開（公告）日: 2019-03-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 懷哲明;陳昌略;鄧晉;徐海;傅堯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)先進(jìn)技術(shù)研究院;浙江海洲制藥有限公司;合肥利夫生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07C57/58
• 分類號(hào): C07C57/58;C07C51/08
• 代理公司: 合肥市長(zhǎng)遠(yuǎn)專利代理事務(wù)所(普通合伙) 34119
• 代理人: 程篤慶;黃樂瑜

1.一種合成奈妥吡坦中間體雜質(zhì)2-(3,5-雙三氟甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于，包括如下步驟：

S1、將2-氰基丙酸鹽與3,5-雙三氟甲基鹵代苯溶于第一溶劑中，在鈀催化劑與有機(jī)磷配體的作用下發(fā)生脫羧氰甲基化反應(yīng)得到2-(3,5-雙三氟甲基苯基)丙腈；

S2、將2-(3,5-雙三氟甲基苯基)丙腈和堿加入第二溶劑中生成2-(3,5-雙三氟甲基苯基)丙酸鹽，然后酸化得到2-(3,5-雙三氟甲基苯基)丙酸；

S1中，2-氰基丙酸鹽如式I所示，其中M為堿金屬和堿土金屬中的任一元素，

3,5-雙三氟甲基鹵代苯如式II所示，其中X為氯或溴，

S1中，2-氰基丙酸鹽和3,5-雙三氟甲基鹵代苯的物質(zhì)的量之比為0.8～1.2：1；

S2中，第二溶劑與2-(3,5-雙三氟甲基苯基)丙腈的質(zhì)量比為1～10：1。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述合成奈妥吡坦中間體雜質(zhì)2-(3,5-雙三氟甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于，S1中，第一溶劑為苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的一種或兩種以上組合物。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述合成奈妥吡坦中間體雜質(zhì)2-(3,5-雙三氟甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于，S1中，第一溶劑與2-氰基丙酸鹽的質(zhì)量比為2～10：1。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述合成奈妥吡坦中間體雜質(zhì)2-(3,5-雙三氟甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于，S1中，鈀催化劑中的鈀元素與2-氰基丙酸鹽的物質(zhì)的量之比為0.1～1：100。

5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述合成奈妥吡坦中間體雜質(zhì)2-(3,5-雙三氟甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于，S1中，鈀催化劑為乙酸鈀、氯化鈀、二(乙腈)二氯化鈀、三氟乙酸鈀、二聚烯丙基氯化鈀中的一種或兩種以上組合物。

6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述合成奈妥吡坦中間體雜質(zhì)2-(3,5-雙三氟甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于，S1中，有機(jī)磷配體為三苯基膦、三環(huán)己基膦、三叔丁基膦、2-二環(huán)己基膦-2,4,6-三異丙基聯(lián)苯、2-雙環(huán)己基膦-2',6'-二甲氧基聯(lián)苯、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯、2-二環(huán)己基膦-2-(N,N-二甲基胺基)聯(lián)苯、9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)氧雜蒽、9,9-二甲基-4,5-二(二叔丁基膦基)氧雜蒽、2-二環(huán)己基膦-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯(lián)苯、(±)-2,2'-雙-(二苯膦基)-1,1'-聯(lián)萘、(±)-2,2'-雙-(二對(duì)甲苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵中的一種或兩種以上組合物。

7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述合成奈妥吡坦中間體雜質(zhì)2-(3,5-雙三氟甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于，S1中，有機(jī)磷配體與鈀催化劑的物質(zhì)的量之比為1～3：1。

8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述合成奈妥吡坦中間體雜質(zhì)2-(3,5-雙三氟甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于，S1中，脫羧氰甲基化反應(yīng)的溫度為120～160℃，脫羧氰甲基化反應(yīng)的時(shí)間為12～24h。

9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述合成奈妥吡坦中間體雜質(zhì)2-(3,5-雙三氟甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于，S2中，第二溶劑為水或醇類。

10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述合成奈妥吡坦中間體雜質(zhì)2-(3,5-雙三氟甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于，S2中，第二溶劑為高沸點(diǎn)多元醇。

11.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述合成奈妥吡坦中間體雜質(zhì)2-(3,5-雙三氟甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于，S2中，第二溶劑為乙二醇和/或丙三醇。

12.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述合成奈妥吡坦中間體雜質(zhì)2-(3,5-雙三氟甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于，S2中，堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇中的一種或兩種以上組合物。