[發(fā)明專利]環(huán)境響應(yīng)型多價(jià)態(tài)異喹啉-3-羧酸偶聯(lián)物及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610039095.7
• 申請(qǐng)日: 2016-01-20
• 公開（公告）號(hào): CN106986825A
• 公開（公告）日: 2017-07-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李莉;郭建鵬;高霏;王玉記;趙明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D217/26
• 分類號(hào): C07D217/26;A61K31/4725;A61P35/00
• 代理公司: 北京思元知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11598
• 代理人: 余光軍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及異喹啉-3-羧酸偶聯(lián)物，尤其涉及環(huán)境響應(yīng)型多價(jià)態(tài)異喹啉-3-羧酸偶聯(lián)物及其制備方法，本發(fā)明還涉及該環(huán)境響應(yīng)型多價(jià)態(tài)異喹啉-3-羧酸偶聯(lián)物在抗腫瘤中的應(yīng)用，屬于異喹啉-3-羧酸偶聯(lián)物領(lǐng)域。

背景技術(shù)

惡性腫瘤是多發(fā)性疾病，對(duì)人類健康造成了嚴(yán)重危害。發(fā)展惡性腫瘤的臨床化療藥物一直是腫瘤研究的熱點(diǎn)之一。異喹啉類生物堿廣泛存在于自然界并具廣譜的生物活性。自從1974年，Kluepfel等從Streptomyces lusitanus中分離到第一個(gè)具有抗腫瘤活性的四氫異喹啉天然產(chǎn)物Naphthriydinomycin以來，異喹啉生物堿作為抗腫瘤劑的應(yīng)用得到廣泛關(guān)注(Scott,J.D.；Williams.R.M.Chem.Rev.2002,102,1669.)。其中Ecteinascidin 743于2007年被批準(zhǔn)在歐洲上市用于治療晚期軟組織肉瘤(Molinski,T.F.；Dalisay,D.S.；Lievens,S.L.；Saludes,J.P.Nat Rev Drug Discov.2009,8,69.)。因此異喹啉類生物堿的研究成為抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一，特別是在新藥及其新藥先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)中起著不可替代的作用。盡管異喹啉-3-羧酸表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性，但由于存在溶解度差、生物利用度低等缺陷，使得其無法很好地發(fā)揮抗腫瘤功能。現(xiàn)有的技術(shù)，如公布號(hào)為CN104211767A的中國發(fā)明專利申請(qǐng)公開了用寡肽AGDV修飾異喹啉-3-羧酸,但是這樣制得的異喹啉-3-羧酸衍生物在相對(duì)高的劑量下(1μm/kg)體內(nèi)抗腫瘤的抑制率并不高。因此，有必要用新的技術(shù)進(jìn)一步改善異喹啉-3-羧酸的抗腫瘤活性。

生物體內(nèi)糖配體與蛋白之間可以通過多價(jià)效應(yīng)的協(xié)同作用增強(qiáng)它們之間的親和性、特異性，產(chǎn)生所謂的“多價(jià)效應(yīng)”(multivalent effect)或“簇 集效應(yīng)”(cluster effect)。研究發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與毒素之間、細(xì)胞與病毒之間、細(xì)胞與細(xì)胞間質(zhì)之間的吸附等生物過程中普遍存在這種多價(jià)態(tài)結(jié)合。生物系統(tǒng)中多價(jià)作用的強(qiáng)度可能比一個(gè)低分子量的配體與一個(gè)蛋白的單一作用或是他們幾個(gè)單一作用的加和都高得多。公布號(hào)為CN101876658A(申請(qǐng)?zhí)枺?00910310366.8)的中國發(fā)明專利公開了多價(jià)性質(zhì)使得細(xì)胞表面受體介導(dǎo)納米載體內(nèi)吞的效率顯著提高。多價(jià)效應(yīng)這一概念為設(shè)計(jì)新型藥物分子提出了新方案。

腫瘤臨床的化學(xué)治療通常不容易獲得滿意療效。在眾多影響因素中，抗腫瘤藥物的毒副作用至關(guān)重要。抗腫瘤藥物在體內(nèi)運(yùn)輸過程中會(huì)受到氧化還原物質(zhì)等內(nèi)源性刺激。氧化還原響應(yīng)型藥物就是人體內(nèi)氧化還原反應(yīng)作為刺激，來達(dá)到藥物的智能釋放。谷胱甘肽(GSH)是一種還原劑，能特異性地還原二硫鍵。其中最具有代表性的二硫鍵和巰基體系，二硫鍵在人體內(nèi)廣泛存在，對(duì)人體沒有生理毒性，可以穩(wěn)定存在于人體的血液環(huán)境中，但是在外界環(huán)境中含有一定量的具有還原性的巰基時(shí)，二硫鍵就會(huì)發(fā)生斷裂。腫瘤組織細(xì)胞由于生長代謝比正常組織細(xì)胞快，消耗氧的量就高于正常細(xì)胞，因而腫瘤組織細(xì)胞含有的還原型谷胱甘肽的濃度就遠(yuǎn)高于正常組織細(xì)胞，當(dāng)以二硫鍵鍵合在載體上的藥物被運(yùn)送腫瘤細(xì)胞時(shí)，就很容易被腫瘤細(xì)胞內(nèi)大量的還原型谷胱甘肽還原，二硫鍵發(fā)生斷裂而生成巰基，從而達(dá)到藥物的靶向智能釋放。

申請(qǐng)?zhí)枮?01410255238.9的中國專利公開了以β-環(huán)糊精為藥物載體與七個(gè)有抗腫瘤活性的異喹啉-3-羧酸偶聯(lián)得到優(yōu)秀的抗腫瘤劑。但目前尚未見多個(gè)異喹啉這類具有抗腫瘤活性的生物堿通過二硫鍵偶聯(lián)得到氧化還原響應(yīng)的多價(jià)態(tài)化合物的合成及作為抗腫瘤劑的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一是提供一種具有抗腫瘤活性的氧化還原響應(yīng)的多 價(jià)態(tài)異喹啉-3-羧酸偶聯(lián)物；

本發(fā)明的目的之二是提供一種制備所述氧化還原響應(yīng)的多價(jià)態(tài)異喹啉-3-羧酸偶聯(lián)物的方法；

本發(fā)明的目的之三是提將所述的氧化還原響應(yīng)的多價(jià)態(tài)異喹啉-3-羧酸偶聯(lián)物應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：

一種具有良好抗腫瘤活性的氧化還原響應(yīng)的多價(jià)態(tài)異喹啉-3-羧酸偶聯(lián)物，其為式Ⅰ所示的結(jié)構(gòu)：

本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種制備所述式Ⅰ所示結(jié)構(gòu)的多價(jià)態(tài)異喹啉-3-羧酸偶聯(lián)物的方法，包括：

(1)將異喹啉-3-羧酸與N-叔丁氧羰基三氨乙基胺進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到下述式Ⅱ所示的化合物：