[發明專利]一種7H-吡咯并[2;3-d]嘧啶衍生物、其合成方法及應用

有效

• 申請號: 201610037062.9
• 申請日: 2016-01-20
• 公開（公告）號: CN105646496B
• 公開（公告）日: 2018-07-20
• 發明（設計）人: 崔秀靈;劉成;許瑞安
• 申請（專利權）人: 華僑大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 廈門市首創君合專利事務所有限公司 35204
• 代理人: 張松亭

本發明公開了一種7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶衍生物、其合成方法及應用，首次實現了鈀催化一鍋法合成7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶衍生物的工藝路線，建立了一種新穎、溫和、環保、兼容多種官能團的通量合成嘧啶衍生物的高效方法，大大簡化了該類嘧啶衍生物的合成路線，降低了環境污染，減少能耗，產品易于提純；得到的新型嘧啶衍生物對現有的小分子蛋白激酶抑制劑數據庫起到了有力的補充。

技術領域

本發明屬于有機化學合成領域，具體涉及一種7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、其合成方法及應用，尤其是作為小分子激酶抑制劑的應用。

背景技術

蛋白激酶抑制劑的研究是當前抗腫瘤藥物研究的熱點之一。其中小分子蛋白激酶抑制劑在當前抗腫瘤藥物研究領域中尤為活躍。各種各樣的小分子蛋白激酶抑制劑被研究者合成，并對其活性進行測試和篩選。據報道，7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物是一類小分子蛋白激酶抑制劑。目前該類小分子蛋白激酶抑制劑的合成方法一直沿用的是傳統的分步合成法，由于此類化合物普遍存在反應位點多，分子結構較為復雜的特點，分步合成法存在反應步驟復雜、反應總收率低、合成時間長、合成效率低、反應成本高的缺點。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足之處，提供了一種7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、其合成方法及應用，在2,9-二氯-7-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶的基礎上，首次實現鈀催化一鍋法合成多系列嘧啶衍生物，建立了一種新穎、溫和、環保、兼容多種官能團的通量合成嘧啶衍生物的高效方法。

本發明解決其技術問題所采用的技術方案之一是：

一種7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的合成方法，所述合成方法為一鍋法，包括：

室溫下，將有機溶劑、2,9-二氯-7-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶(如式Ⅰ所示)、鈀催化劑、第一縛酸劑及第一反應物R¹-B(OH)₂混合，升溫至80～100℃反應6～12h且R¹-B(OH)₂反應完全后；加入第二反應物R²、第二縛酸劑和配體，在95～105℃反應2～5h且R²反應完全后；加入第三反應物R³，100～110℃反應4～6h且R³反應完全后，將反應產物降溫至室溫，對有機相進行分離，即得所述之7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物，其結構如下式所示；

其中，所述R¹為5員、6員雜芳環、苯環或脂肪環，R²為環脂肪胺、直鏈脂肪胺或芳胺，R³為取代苯酰胺雜環胺；所述2,9-二氯-7-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶、鈀催化劑、R¹-B(OH)₂、第一縛酸劑、R²、第二縛酸劑、R³及有機溶劑的摩爾比為1：1.0×10^-5～1.0×10^-2：0.8～1：1.2～1.5：0.8～1：2～3：1～1.5：20～40；

一實施例中：所述鈀催化劑為環鈀催化劑。

一實施例中：所述R¹、R²及R³如下表所示：

一實施例中：所述有機溶劑為1,4-二氧六環、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯中的至少一種。

一實施例中：所述第一縛酸劑為N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、2,6-二甲基吡啶、叔丁醇鉀、氫氧化鉀中的至少一種；所述第二縛酸劑為N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、2,6-二甲基吡啶、叔丁醇鉀、氫氧化鉀中的至少一種；兩次加入的縛酸劑相同或不同。