[發明專利]一種青藤堿1位取代衍生物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201610036792.7
• 申請日: 2016-01-20
• 公開（公告）號: CN106986826A
• 公開（公告）日: 2017-07-28
• 發明（設計）人: 孟俊秀;徐忠林
• 申請（專利權）人: 蘇州工業園區南華生物科技有限公司
• 主分類號: C07D221/28
• 分類號: C07D221/28;C07D401/04;A61P29/00;A61P19/02
• 代理公司: 蘇州華博知識產權代理有限公司32232
• 代理人: 彭益波

技術領域

本發明屬于生物制藥技術領域，具體涉及一種青藤堿1位取代衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一種以多關節病變為主的慢性系統性自身免疫性疾病。RA可引起關節腫痛，繼而導致軟骨破壞，引起關節畸形，最終出現不同程度的殘疾。該病好發于手、腕、足等小關節，反復發作，主要臨床表現為慢性、對稱性、多滑膜關節炎和關節外病變。統計顯示RA在全世界均有發病，平均發病率為0.5-1％。RA可發生于青少年、成人及老人，且女性的發病率通常為男性的2-3倍，如不給予適當治療，通常會導致關節破壞和畸形，并且影響到患者的生活質量。

青藤堿(Sinomenine)為一種從防己科植物青風藤及毛青藤根莖中提取得到的嗎啡類生物堿。其鹽酸鹽已被臨床上廣泛用來治療風濕痛、類風濕關節炎和關節腫脹等疾病。此外青藤堿還具有被用對多種癌癥有抑制作用，擴張血管，降低器官移植后的排異反應，抗血管增生和抗炎等。青藤堿能顯著提高巨噬細胞吞噬能力，減少大鼠巨噬細胞TNF-α和IL-1βmRNA的表達。由于具有抗炎和抗風濕作用，青藤堿在我國已經被臨床應用多年。然而隨著該藥物使用的不斷深入，一些問題也隨之出現，如抗RA效果不佳，用藥量大，出現不良反應等。

因此近年來，眾多研究者以青藤堿為母核，設計合成了一系列新的化合物，以期得到結構新穎、毒副作用小、活性更明顯的衍生物用于治療RA(Tetrahedron Lett 2010，51(3)：485-488；Biochem Bioph Res Co 2014，447(4)：721-721；Eur J Med Chem 2012，50：63-74)，但是未見理想的結果。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明的目的在于提供一種青藤堿1位取代衍生物及其制備方法和應用，從而能夠有效地抑制炎癥細胞，其活性明顯高于青藤堿，并且毒副作用小，使用安全。

為達到上述目的，本發明的技術方案如下：

一方面，本發明提供一種青藤堿1位取代衍生物，其結構通式如下述式(I)所示：

其中：

R為-NO₂、或-NH₂；

R1為CH₃或H，R2為氨基酸或H。

優選地，所述R為-NH₂、-CHO或

另一方面，本發明還提供一種上述青藤堿1位取代衍生物的制備方法，當所述R為-CHO時，所述制備方法包括以下步驟：

1)稱取適量青藤堿和六亞甲基四胺溶解在三氟乙酸中，得到混合溶液；優選地，所述青藤堿和六亞甲基四胺的摩爾比為30.4∶67，更優選地，稱取青藤堿10g，30.4mmol，六亞甲基四胺9.35g，67mmol，溶于100ml三氟乙酸中；

其反應過程如下述反應式(II)所示：

2)再將所述混合溶液回流反應后，冷卻，倒入鹽酸中，室溫攪拌后，于冰浴下用濃氨水調節pH值，得到反應后的溶液；

3)然后將所述反應后的溶液用CH₂Cl₂萃取2次，合并有機相，再將所述有機相干燥濃縮后，得到濃縮后的粗產物，最后將所述濃縮后的粗產物柱層析分離純化，即得；優選地，將所述有機相用無水Na₂SO₄干燥半小時，濃縮得到的粗產物柱層析(CH₂Cl₂/CH₃OH，12∶1，v/v)分離純化，得到1-醛基-青藤堿；更優選地，每次用200mL，CH₂Cl₂萃取。

優選地，在步驟2)中，將所述混合溶液回流反應12小時后，冷卻，倒入4M鹽酸中，室溫攪拌10分鐘后，在冰浴下用濃氨水調節pH至9；優選地，倒入100ml，4M鹽酸中。

優選地，當所述R為時，所述制備方法還包括以下步驟：稱取適量所述1-醛基-青藤堿和鄰苯二胺溶解在硝基苯中，然后氮氣保護下反應，得到反應液，再將所述反應液冷卻后倒入正己烷中，過濾析出的固體通過柱層析分離純化，即得；

優選地，所述1-醛基-青藤堿和鄰苯二胺的摩爾比為3.5∶4，更為優選地，稱取1-醛基-青藤堿2，126mg，鄰苯二胺0.35mmol，43mg，0.4mmol；或