[發明專利]一種青藤堿1位取代衍生物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201610036792.7
• 申請日: 2016-01-20
• 公開（公告）號: CN106986826A
• 公開（公告）日: 2017-07-28
• 發明（設計）人: 孟俊秀;徐忠林
• 申請（專利權）人: 蘇州工業園區南華生物科技有限公司
• 主分類號: C07D221/28
• 分類號: C07D221/28;C07D401/04;A61P29/00;A61P19/02
• 代理公司: 蘇州華博知識產權代理有限公司32232
• 代理人: 彭益波

1.一種青藤堿1位取代衍生物，其結構通式如下述式(I)所示：

其中：

R為-NO₂、或-NH₂；

R1為CH₃或H，R2為氨基酸或H。

2.根據權利要求1所述的青藤堿1位取代衍生物，其特征在于，所述R為-NH₂、-CHO或

3.根據權利要求1或2所述的青藤堿1位取代衍生物的制備方法，當所述R為-CHO時，所述制備方法包括以下步驟：

1)稱取適量青藤堿和六亞甲基四胺溶解在三氟乙酸中，得到混合溶液；優選地，所述青藤堿和六亞甲基四胺的摩爾比為30.4∶67，更優選地，稱取青藤堿10g，30.4mmol，六亞甲基四胺9.35g，67mmol，溶于100ml三氟乙酸中；其反應過程如下述反應式(II)所示：

2)再將所述混合溶液回流反應后，冷卻，倒入鹽酸中，室溫攪拌后，于冰浴下用濃氨水調節pH值，得到反應后的溶液；

3)然后將所述反應后的溶液用CH₂Cl₂萃取2次，合并有機相，再將所述有機相干燥濃縮后，得到濃縮后的粗產物，最后將所述濃縮后的粗產物柱層析分離純化，即得；優選地，將所述有機相用無水Na₂SO₄干燥半小時，濃縮得到的粗產物柱層析(CH₂Cl₂/CH₃OH，12∶1，v/v)分離純化，得到1-醛基-青藤堿；更優選地，每次用200mL，CH₂Cl₂萃取。

4.根據權利要求1或2所述的青藤堿1位取代衍生物的制備方法，其特征在于，在步驟2)中，將所述混合溶液回流反應12小時后，冷卻，倒入4M鹽酸中，室溫攪拌10分鐘后，在冰浴下用濃氨水調節pH至9；優選地，倒入100ml，4M鹽酸中。

5.根據權利要求3或4所述的青藤堿1位取代衍生物的制備方法，其特征在于，當所述R為時，所述制備方法還包括以下步驟：稱取適量所述1-醛基-青藤堿和鄰苯二胺溶解在硝基苯中，然后氮氣保護下反應，得到反應液，再將所述反應液冷卻后倒入正己烷中，過濾析出的固體通過柱層析分離純化，即得；

優選地，所述1-醛基-青藤堿和鄰苯二胺的摩爾比為3.5∶4，更為優選地，稱取1-醛基-青藤堿2，126mg，鄰苯二胺0.35mmol，43mg，0.4mmol；或

優選地，于氮氣保護下130℃反應6小時；更優選地，將所述反應液冷卻后傾入正己烷(50mL)中，過濾析出的固體用硅膠柱柱層析(CH₂Cl₂/CH₃OH，9∶1，v/v)純化；其反應過程如下述反應式(III)所示：

6.根據權利要求1或2所述的青藤堿1位取代衍生物的制備方法，當所述R為-NO₂時，所述制備方法包括以下步驟：

(1)稱取適量青藤堿溶于95體積％乙醇，得到青藤堿溶液；優選地，稱取青藤堿3.6g，11mmol，溶于20mL，95體積％乙醇；

(2)然后將所述青藤堿溶液冰浴下加入濃HCl，并在磁力攪拌下緩慢滴加NaNO₂溶液反應，滴加濃氨水至析出土黃色沉淀，過濾，乙醇洗滌，干燥，得黃色粉末1-氨基-青藤堿，即得；優選地，將所述青藤堿溶液冰浴下加入20mL濃HCl，磁力攪拌下緩慢滴加NaNO₂溶液，反應2h；更優選地，所述NaNO₂溶液由1.15g NaNO₂溶于5ml H₂O制成；

其反應過程如下述反應式(IV)所示：