[發明專利]含異羥肟酸片段的2;4-二芳胺基嘧啶類衍生物及制備和應用

有效

• 申請號: 201610034158.X
• 申請日: 2016-01-19
• 公開（公告）號: CN105646371B
• 公開（公告）日: 2019-10-01
• 發明（設計）人: 俞永平;羅婧;陳文騰;舒可;劉星雨
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D239/48
• 分類號: C07D239/48;A61K31/506;A61K31/505;A61P35/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 張法高;趙杭麗

本發明提供如式Ⅰ和式Ⅱ所示的含異羥肟酸片段的2,4?二芳胺基嘧啶類衍生物，主要是以含羧基片段的2,4?二芳胺基嘧啶為母核，通過與THP保護的羥胺一步縮合及相關的修飾得到目標化合物。實驗證明，在細胞水平對與EGFR酪氨酸激酶活性相關的腫瘤細胞(對Gefitinib耐藥的人肺腺癌細胞株H1975、過表達EGFR的人表皮癌細胞株A431)和對與HDAC組蛋白乙?；富钚韵嚓P的人宮頸癌細胞株Hela、人口腔表皮樣癌細胞株KB、人早幼粒急性白血病細胞株HL60、人肝癌細胞株HepG2、人結腸癌細胞株SW620等腫瘤細胞，具有顯著的增殖抑制作用，可制備相應抗腫瘤細胞藥物。結構通式如下：

技術領域

本發明屬于制藥領域，涉及一種含異羥肟酸片段的2,4-二芳胺嘧啶衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

研究發現，在超過60％的惡性腫瘤中都存在一種或多種EGFR家族受體突變或者過表達。酪氨酸激酶在細胞的生長、增殖和凋亡過程中發揮重要調控作用。小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑與ATP競爭結合到EGFR胞內區磷酸化位點，抑制EGFR自磷酸過程并阻斷下游信號通路，達到抑制腫瘤細胞的目的。包括吉非替尼在內的第一代可逆型EGFR抑制劑對非小細胞肺癌患者有較好的療效，然而，臨床使用中出現獲得性耐藥。因為第一代抑制劑對皮膚和腸道的野生型EGFR有較強的抑制作用，所以引發皮炎、腹瀉等副作用，使接受治療的患者生活質量下降。不可逆EGFR抑制劑靶向EGFR T790M的治療策略取得一定的成果，以Afatinib為代表的第二代不可逆EGFR抑制劑可用于由第一代可逆型EGFR抑制劑吉非替尼引起的耐藥患者治療。但是第二代不可逆EGFR抑制劑在野生型EGFR與T790M突變型之間選擇性不強，對野生型EGFR的強抑制作用引起引發皮炎、腹瀉等副作用。AZD9291，商品名塔格瑞斯(Tagrisso或Osimertinib)，是阿斯利康公司(AstraZeneca)研發的第三代非可逆突變選擇型EGFR抑制劑，對已有EGFR-TKI抗性和T790M突變的NSCLC患者有很好的治療效果。WZ4002是最找報道的第三代非可逆突變選擇型EGFR抑制劑，在野生型EGFR與突變型EGFR之間有很好的選擇性。但是第三代非可逆突變選擇型EGFR抑制劑也會引起EGFR新的C797S突變。如何解決耐藥問題，已經成了EGFR抑制劑的研究熱點。

組蛋白去乙?；?Histone Deacetylase,HDAC)是一類廣泛存在于真核生物細胞中的蛋白酶，組蛋白去乙?；竿ㄟ^螯合鋅離子形成活性中心，進而催化水解組蛋白賴氨酸殘基上的乙酰胺，使組蛋白去乙?；?。在多種惡性腫瘤發生與發展的過程中都存在HDAC異常表達。近年來，研究發現抑制HDACs的活性，使HATs水平相對提高，可提高組蛋白去乙?；?，從而促進腫瘤細胞分化，達到抗腫瘤的目的。

HDAC抑制劑能夠抑制組蛋白去乙酰化酶的酶活性，起到細胞周期阻滯、誘導腫瘤細胞分化或凋亡的目的。根據鋅離子螯合基團的不同可將HDACs分為六類：短鏈脂肪類、羥肟酸類、環四肽類、苯甲酰胺類、硫醇及親電子酮類及雜分子類。其中研究最廣泛、活性較強的是羥肟酸類抑制劑。伏立諾他(SAHA)是第一個上市的HDAC抑制劑?，F在很多臨床研究趨向于將HDACIs與其他的抗腫瘤藥物聯用，以獲得更好的治療效果。其中，HDAC抑制劑SAHA與蛋白酶體抑制劑Bortezomib聯合用藥治療膠質母細胞瘤、復發性淋巴瘤、多發性骨髓瘤等臨床Ⅱ、Ⅲ期研究正在進行。近期的臨床研究中也有將HDAC抑制劑與EGFR抑制劑聯用，以期能夠解決耐藥問題，已有研究將HDAC抑制劑的藥效片段異羥肟酸連接到EGFR抑制劑喹唑啉母核設計EGFR/HDAC多靶點藥物，CUDC-101已經進入臨床Ⅰ期研究階段，該多靶點抑制劑對耐藥細胞株的抑制效果比單一靶點的EGFR抑制劑好。EGFR/HDAC雙靶點抑制劑有望成為一種有效的抗腫瘤藥物。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種含異羥肟酸片段的2,4-二芳胺嘧啶類衍生物，是一種與現有技術完全不同的嘧啶類衍生物，具有較佳的抗腫瘤活性，同時具有EGFR/HDAC抑制活性。