[發明專利]枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡合物的制備方法

有效

• 申請號: 201610033925.5
• 申請日: 2016-01-19
• 公開（公告）號: CN106977552B
• 公開（公告）日: 2019-11-05
• 發明（設計）人: 郭振興;呂志濤;李樹謹;宋文同
• 申請（專利權）人: 山東誠創醫藥技術開發有限公司
• 主分類號: C07F15/02
• 分類號: C07F15/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡合物的制備方法，包括步驟：(1)配制含三價鐵陽離子的水溶液；(2)分別配制含枸櫞酸陰離子的水溶液以及含焦磷酸陰離子的水溶液，之后將焦磷酸陰離子的水溶液緩慢滴加至枸櫞酸陰離子的水溶液中，攪拌混勻，得混合水溶液；(3)邊攪拌邊將步驟(1)配制的水溶液緩慢加入步驟(2)制備的混合水溶液中，滴加完畢后，攪拌反應1～2小時，得到深綠色溶液，濾去不溶物，取濾液；(4)將步驟(3)的濾液滴加至析晶溶劑中，滴加完畢后，繼續攪拌1～2小時，得淺綠色沉淀，過濾，所得固體干燥即得枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡合物。本發明可穩定且高收率的獲得不含磷酸根，并且有機雜質含量低的枸櫞酸焦磷酸鐵。

技術領域

本發明涉及一種枸櫞酸焦磷酸鐵絡合物的制備方法。屬于醫藥技術領域。

背景技術

慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD)已成為威脅全球人類健康的一類重大疾病，歐美國家CKD的發病率在6～16％之間。隨著中國國民經濟和衛生事業的發展，人民生活水平的提高，上海、北京、廣州等大城市報道CKD的發病率與發達國家相似，甚至更高。目前，中國各級醫院的透析中心多人滿為患，給家庭和國家財政帶來沉重負擔。CKD正受到包括中國學者在內的國際腎臟病領域專家、衛生行政部門和國家政策制定部門的高度重視。中國人群慢性腎病發病率在11～12％之間，并呈逐年上升趨勢，這與生活方式的改變有關。

CKD相關代謝并發癥中貧血的總發生率高達47.6％。CKD患者伴有貧血的原因主要與促紅細胞生成素(EPO)不足和缺鐵有關。大部分CKD患者均不同程度地存在鐵缺乏，血液透析(HD)患者每年鐵的負平衡可高達2000mg。鐵缺乏的原因是多方面的，主要與鐵的攝入減少、腸道失血和鐵的吸收障礙、HD過程中失血和頻繁取血化驗、與尿毒癥有關的慢性炎癥以及因ESA的使用而加速鐵的利用等因素有關。

FDA批準上市的枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡合物溶液(Triferic，主要成分為枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡合物)，可用于依靠血液透析的慢性腎病患者維持血紅蛋白的鐵劑替代產品。枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡合物結構式如下：

Triferic加入透析液中，可穿過透析膜，進入血液，迅速與轉鐵蛋白結合運送至與血紅蛋白結合的紅細胞前體細胞，從而起到可以保持目標血紅蛋白水平的作用。Triferic中的鐵離子并不與碳水化合物相結合，其與枸櫞酸和焦磷酸相結合，這種鐵離子可以直接與轉鐵蛋白相結合，不需要網狀內皮系統中巨噬細胞的攝取和再加工，因此Triferic避免出現靜脈注射鐵劑導致的炎癥性反應和鐵過載的不良反應。另外，由于Triferic中的鐵離子可以與轉鐵蛋白迅速結合，從何使得紅細胞前體細胞可迅速利用鐵離子，從而使得血紅蛋白的水平得以維持。由此可見，本品具有傳統靜脈注射鐵劑無法比擬的優勢。

專利EP2016940A1公開了一種枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡合物的制備方法：將枸櫞酸鹽和焦磷酸鹽混合加水，并加熱至80～85℃攪拌一段時間，停止加熱后，攪拌下分批加入硫酸鐵固體，加完硫酸鐵后，將反應液冷卻，加入甲醇，攪拌產生淺綠色沉淀，再攪拌一段時間后后處理即得。該制備方法存在以下問題：

(1)由于焦磷酸鹽在其水溶液中，特別是高溫的環境下的穩定性較差，該制備過程中焦磷酸易分解為枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡合物的主要雜質磷酸鹽，雖然文獻注意到此項，在實例中指出除非在105℃條件下烘干，否則產品是不含有磷酸鹽的，并選擇在15～75℃加入硫酸鐵溶液以盡量避免磷酸鹽的產生，但從文獻給出的實例的檢測數據中仍有多批次磷酸根含量＞1％，且我們從枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡合物的熱分析(TG、DSC)圖譜(圖2)中發現樣品在75.5℃有明顯的因樣品分解而產生的吸熱峰，這是由于樣品中部分焦磷酸根分解為磷酸根的過程中吸熱產生，由此可得出結論，樣品在75.5℃左右開始有部分分解，反應和后處理過程中高于此溫度，難以保證產品的質量。由此可見文獻的制備條件在穩定得到低磷酸鹽含量的枸櫞酸焦磷酸鐵混配絡合物這方面還有進一步改進的必要。