[發(fā)明專利]一種二咖啡酰亞精胺衍生物糖苷及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610032769.0
• 申請日: 2016-01-19
• 公開（公告）號: CN105646611B
• 公開（公告）日: 2019-06-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 高昊;姚新生;何蓉蓉;李藥蘭;陳國棟;周正群;王傳喜;李滿妹;胡丹;范紅霞
• 申請（專利權(quán)）人: 暨南大學
• 主分類號: C07H15/203
• 分類號: C07H15/203;C07H1/08;A61P39/06;A61P31/12;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/00;A61P25/14;A61P31/14
• 代理公司: 北京中濟緯天專利代理有限公司 11429
• 代理人: 張曉霞

1.一種二咖啡酰亞精胺衍生物糖苷或其藥學上可接受的鹽在制備抗氧化劑或抗病毒劑中的用途，其特征在于所述二咖啡酰亞精胺衍生物糖苷為：

R₁、R₂、R₃和R₄為氫或葡萄糖基，且R₁、R₂、R₃和R₄中至少有一個為葡萄糖基，R₅和R₆同為-CH＝或-CH₂。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述藥學上可接受的鹽為所述的二咖啡酰亞精胺衍生物糖苷與無機酸或有機酸形成的鹽。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于所述無機酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸或硝酸，所述有機酸為三氟乙酸、乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、馬來酸、苯甲酸、琥珀酸、苦味酸、酒石酸、檸檬酸或富馬酸。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述抗氧化劑用于神經(jīng)退行性疾病的預(yù)防和/或治療。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于：所述神經(jīng)退行性疾病為老年癡呆、帕金森氏癥、多發(fā)性硬化癥和亨廷頓氏病中一種或幾種，所述老年癡呆為阿爾茨海默病、血管性癡呆病、路易體癡呆病或額顳癡呆。

6.一種二咖啡酰亞精胺衍生物糖苷或其藥學上可接受的鹽，其特征在于所述化合物為

式(II)：R₁＝H，R₂＝β-D-Glc，R₃＝H，R₄＝H

式(III)：R₁＝H，R₂＝H，R₃＝β-D-Glc，R₄＝H

式(IV)：R₁＝β-D-Glc，R₂＝H，R₃＝H，R₄＝H

式(VI)：R₁＝H，R₂＝β-D-Glc，R₃＝β-D-Glc，R₄＝H

式(VII)：R₁＝β-D-Glc，R₂＝H，R₃＝β-D-Glc，R₄＝H

式(VIII)：R₁＝H，R₂＝β-D-Glc，R₃＝β-D-Glc，R₄＝H

式(IX)：R₁＝H，R₂＝H，R₃＝H，R₄＝β-D-Glc

式(XI)：R₁＝H，R₂＝H，R₃＝β-D-Glc，R₄＝H

式(XII)：R₁＝β-D-Glc，R₂＝H，R₃＝β-D-Glc，R₄＝H

式(XIII)：R₁＝H，R₂＝β-D-Glc，R₃＝H，R₄＝β-D-Glc

式(XIV)：R₁＝β-D-Glc，R₂＝H，R₃＝H，R₄＝β-D-Glc。

7.一種藥物組合物，其特征在于包括權(quán)利要求6所述的二咖啡酰亞精胺衍生物糖苷或其藥學上可接受的鹽作為活性成分和藥學上可接受的輔料。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于作為活性成分的二咖啡酰亞精胺衍生物糖苷或其藥學上可接受的鹽的含量為藥物組合物的1％～90％重量。

9.一種二咖啡酰亞精胺衍生物糖苷或其藥學上可接受的鹽的制備方法，所述化合物為：

式(II)：R₁＝H，R₂＝β-D-Glc，R₃＝H，R₄＝H；

式(III)：R₁＝H，R₂＝H，R₃＝β-D-Glc，R₄＝H；

式(IV)：R₁＝β-D-Glc，R₂＝H，R₃＝H，R₄＝H；

式(V：)R₁＝H，R₂＝H，R₃＝H，R₄＝β-D-Glc；

式(VI)：R₁＝H，R₂＝β-D-Glc，R₃＝β-D-Glc，R₄＝H；

式(VII)：R₁＝β-D-Glc，R₂＝H，R₃＝β-D-Glc，R₄＝H；

式(VIII)：R₁＝H，R₂＝β-D-Glc，R₃＝β-D-Glc，R₄＝H；

式(IX)：R₁＝H，R₂＝H，R₃＝H，R₄＝β-D-Glc；

式(X)：R₁＝H，R₂＝β-D-Glc，R₃＝H，R₄＝H；

式(XI)：R₁＝H，R₂＝H，R₃＝β-D-Glc，R₄＝H；

式(XII)：R₁＝β-D-Glc，R₂＝H，R₃＝β-D-Glc，R₄＝H；

式(XIII)：R₁＝H，R₂＝β-D-Glc，R₃＝H，R₄＝β-D-Glc；

式(XIV)：R₁＝β-D-Glc，R₂＝H，R₃＝H，R₄＝β-D-Glc，其特征在于包括以下步驟：

(1)枸杞子用體積比60:40的乙醇-水加熱回流提取3次，每次2小時，過濾后，濾液經(jīng)減壓濃縮得濃縮液；

(2)濃縮液經(jīng)大孔樹脂柱層析，依次用體積比為0:100、30:70、50:50、70:30和95:5的乙醇-水洗脫，得到5個餾分F1、F2、F3、F4、F5；

(3)將體積比為30:70的乙醇-水洗脫得到的餾分F2，進行常壓硅膠柱層析，依次用體積比為95:5:0、90:10:1、85:15:1.5、80:20:2、70:30:3、60:40:4、50:50:5、40:60:6和0:100:0的氯仿-甲醇-水洗脫，得到F2.1、F2.2、F2.3、F2.4、F2.5、F2.6、F2.7、F2.8、F2.9和F2.10共10個子餾分；

(4)將體積比50:50:5氯仿-甲醇-水洗脫得到的子餾分F2.8，過中低壓液相ODS柱層析，依次用體積比為10:90:0.1、15:85:0.1、20:80:0.1、25:75:0.1、30:70:0.1、40:60:0.1和100:0:0的甲醇-水-三氟乙酸洗脫，得到F2.8.1、F2.8.2、F2.8.3、F2.8.4、F2.8.5、F2.8.6、F2.8.7和F2.8.8共8個子餾分；

(5)將體積比為10:90:0.1的甲醇-水-三氟乙酸洗脫得到的子餾分F2.8.1，經(jīng)過反相制備級HPLCCosmosil Packed C18column制備，使用流速為8mL/min的體積比為20:80:0.1的甲醇-水-三氟乙酸進行洗脫，得到F2.8.1.1、F2.8.1.2、F2.8.1.3、F2.8.1.4和F2.8.1.5共5個子餾分；

(6)將子餾分F2.8.1.3經(jīng)反相制備級HPLC Cosmosil Packed C18column制備，使用流速為8mL/min的體積比10:90:0.1的乙腈-水-三氟乙酸進行洗脫，得到式(XI)化合物的三氟乙酸鹽；

(7)將子餾分F2.8.1.4經(jīng)反相制備級HPLC Phenomex Gemini C18column制備，使用流速為8mL/min的體積比為20:80:0.1的甲醇-水-三氟乙酸進行洗脫，得到式(II)化合物的三氟乙酸鹽；

(8)將子餾分F2.8.1.5經(jīng)反相制備級HPLC Cosmosil Packed C18column制備，使用流速為8mL/min的體積比為10:90:0.1的乙腈-水-三氟乙酸進行洗脫，得到式(III)化合物和式(IV)化合物的三氟乙酸鹽；

(9)將體積比40:60:6氯仿-甲醇-水洗脫得到的子餾分F2.9，過中低壓液相ODS柱層析，依次用體積比為5:95:0.1、10:90:0.1、15:85:0.1、20:80:0.1、25:75:0.1、30:70:0.1、40:60:0.1和100:0:0的甲醇-水-三氟乙酸洗脫，得到F2.9.1、F2.9.2、F2.9.3、F2.9.4、F2.9.5、F2.9.6、F2.9.7、F2.9.8和F2.9.9共9個子餾分；

(10)將體積比為10:90:0.1的甲醇-水-三氟乙酸洗脫得到的子餾分F2.9.2，經(jīng)過反相制備級HPLC Cosmosil Packed C18column制備，使用流速為8mL/min的體積比為18:82:0.1的甲醇-水-三氟乙酸進行洗脫，得到F2.9.2.1、F2.9.2.2、F2.9.2.3、F2.9.2.4、F2.9.2.5和F2.9.2.6共6個子餾分；

(11)將子餾分F2.9.2.4經(jīng)反相制備級HPLC Cosmosil Packed C18column制備，使用流速為8mL/min的體積比為10:90:0.1的乙腈-水-三氟乙酸進行洗脫，得到式(XIII)化合物的三氟乙酸鹽；

(12)將子餾分F2.9.2.5經(jīng)反相制備級HPLC Cosmosil Packed C18column制備，使用流速為8mL/min的體積比為12:88:0.1的乙腈-水-三氟乙酸進行洗脫，得到式(VIII)化合物的三氟乙酸鹽；

(13)將體積比為10:90:0.1的甲醇-水-三氟乙酸洗脫得到的子餾分F2.9.3經(jīng)過反相制備級HPLCCosmosil Packed C18column制備，使用流速為8mL/min的體積比為18:82:0.1的甲醇-水-三氟乙酸進行洗脫，得到F2.9.3.1、F2.9.3.2、F2.9.3.3、F2.9.3.4、F2.9.3.5和F2.9.3.6共6個子餾分；

(14)將子餾分F2.9.3.3經(jīng)反相制備級HPLC Phenomex Gemini C18column制備，使用流速為8mL/min的體積比為15:85:0.1的甲醇-水-氨水進行洗脫，得到式(XIV)化合物；

(15)將子餾分F2.9.3.5經(jīng)反相制備級HPLC Cosmosil Packed C18column制備，使用流速為8mL/min的體積比為10:90:0.1的乙腈-水-三氟乙酸進行洗脫，得到式(XII)化合物的三氟乙酸鹽；

(16)將子餾分F2.9.3.6經(jīng)反相制備級HPLC Cosmosil Packed C18column制備，使用流速為8mL/min的體積比為12:88:0.1的乙腈-水-三氟乙酸進行洗脫，得到式(IX)化合物和式(X)化合物的混合物的三氟乙酸鹽；

(17)將體積比為15:85:0.1的甲醇-水-三氟乙酸洗脫得到的子餾分F2.9.5經(jīng)過反相制備級HPLCCosmosil Packed C18column制備，使用流速為8mL/min的體積比為20:80:0.1,的甲醇-水-三氟乙酸進行洗脫，得到F2.9.5.1、F2.9.5.2、F2.9.5.3和F2.9.5.4共4個子餾分；

(18)將子餾分F2.9.5.1經(jīng)反相制備級HPLC Cosmosil Packed C18column制備，使用流速為8mL/min的體積比為10:90:0.1的乙腈-水-三氟乙酸進行洗脫，分別得到式(V)化合物和式(VI)化合物的三氟乙酸鹽；

(19)將子餾分F2.9.5.2經(jīng)反相制備級HPLC Phenomex Gemini C18column制備，使用流速為8mL/min的體積比為15:85:0.1的甲醇-水-氨水進行洗脫，得到式(VII)化合物。