[發明專利]一種去氫中美菊素C衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201610032131.7
• 申請日: 2016-01-18
• 公開（公告）號: CN105646420B
• 公開（公告）日: 2017-11-14
• 發明（設計）人: 鄭月娟;季光;秦向陽;何偉剛;姜昕;秦藝菲;王于莉
• 申請（專利權）人: 上海中醫藥大學
• 主分類號: C07D307/93
• 分類號: C07D307/93;C07D405/06;A61P29/00
• 代理公司: 上海海頌知識產權代理事務所(普通合伙)31258
• 代理人: 何葆芳

技術領域

本發明涉及一種去氫中美菊素C衍生物及其制備方法和用途，屬于醫藥技術領域。

背景技術

天然產物對于新藥的發現與設計、合成具有非常重要的意義，也是生物活性物質和創新藥物的重要來源。根據文獻報道：自從1940年以來，在全球上市銷售的抗癌化療藥物中，42％是直接源自天然產物，如：紫杉醇(Taxol)、西他賽(Docetaxel)、長春瑞濱(Vinorelbine)、羥喜樹堿(camptothecin)、青蒿素(Artemisinin)等，30％是天然產物的衍生物或其類似物。天然產物作為藥物來源開發的優越性在于：生源合成的天然產物小分子SMNPs具有更好的與酶和受體相結合的生物相容性(biocompatibility)，更容易或適合成為治療藥物的先導化合物。我國的中醫藥學源遠流長，博大精深，是中國傳統文化的代表與傳統文化的瑰寶。因此，從中藥中篩選出高效低毒的新型抗炎藥物，進而減輕患者痛苦和改善生活質量具有非常重要的意義。

白玉蘭，又名玉蘭、玉堂春、望春花、白蘭花等，為木蘭科木蘭屬植物，主產于我國四川、河南、湖南等省。白玉蘭不但是一種名貴的觀賞植物，而且是一味良藥，具有治療泌尿系統感染、支氣管炎、前列腺炎、婦女白帶、虛勞久咳等作用。

去氫中美菊素C是一種新型的倍半萜類化合物，具有如下化學結構式：

關于其報道比較少，因此目前還沒有關于去氫中美菊素C衍生物的相關報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種去氫中美菊素C衍生物及其制備方法和用途，以拓寬去氫中美菊素C衍生物的應用范圍。

本發明所述的去氫中美菊素C衍生物為具有式I結構的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體或前體化合物：

其中：R₁選自羰基、ORa、OCOORa、OCORa、OCONRaRb、OSO₂Ra、OSO₃Ra中的任意一種，所述Ra和Rb各自獨立選自氫、烷基、鹵素取代的烷基、芳基、鹵素取代的芳基、硝基取代的芳基中的任意一種；R₂和R₃各自獨立選自亞甲基、烷氨基、芳氨基、雜芳氨基中的任意一種；并且，當R₁為羰基時，R₂和R₃不能同時為亞甲基。

作為優選方案，所述的去氫中美菊素C衍生物為具有式Ⅱ或式Ⅲ結構的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體或前體化合物：

其中：R₄和R₅各自獨立選自烷氨基、芳氨基、雜芳氨基中的任意一種；R₆選自Rc、COORc、CORc、CONRcRd、SO₂Rc、SO₃Rc中的任意一種，所述Rc和Rd各自獨立選自氫、烷基、鹵素取代的烷基、芳基、鹵素取代的芳基、硝基取代的芳基中的任意一種。

作為進一步優選方案，R₄和R₅各自獨立選自二甲胺基(-N(CH₃)₂)、吡咯烷基2-羧基-吡咯烷基哌啶基4-三氟甲基-哌啶基5-硝基-吲唑基咪唑基4-硝基-咪唑基1,2,4-三唑基中的任意一種。

作為進一步優選方案，R₆選自CORc，所述Rc選自C1～C10烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、正辛基、正壬基等)、C1～C6鹵代烷基(例如：氯甲基、溴甲基、氯乙基、溴乙基、氟乙基、氯丁基等)、苯基、鹵代或硝基取代的苯基(例如：4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-溴-苯基、4-硝基-苯基等)中的任意一種。

本發明所述的去氫中美菊素C衍生物的制備，是以去氫中美菊素C為原料，通過對去氫中美菊素C進行化學修飾得到。

具體說，式Ⅱ所示去氫中美菊素C衍生物的制備，包括如下步驟：

即：以去氫中美菊素C為原料，在堿性條件下，使去氫中美菊素C與R₄取代基所代表的胺發生選擇性分子間邁克加成反應。

作為優選方案，反應所用堿選自哌啶、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉或叔丁醇鉀。

具體說，式Ⅲ所示去氫中美菊素C衍生物的制備，包括如下步驟：

即：