[發(fā)明專利]阿托伐他汀鈣腸溶片及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610031061.3
• 申請(qǐng)日: 2016-01-18
• 公開（公告）號(hào): CN105434391A
• 公開（公告）日: 2016-03-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 饒燕
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海藍(lán)心醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/36
• 分類號(hào): A61K9/36;A61K9/32;A61K31/40;A61P3/06
• 代理公司: 上海華工專利事務(wù)所(普通合伙) 31104
• 代理人: 應(yīng)云平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于降血脂藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿托伐他汀鈣腸溶片及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

心血管病是危害人類健康的最大疾病。全球平均每年死于心腦血管病患者超過1500多萬人。在許多國(guó)家心血管疾病已躍居為首位。其發(fā)病率和死亡率同人體脂質(zhì)代謝失調(diào)、血清總膽固醇過高和動(dòng)脈粥狀硬化密切相關(guān)。臨床學(xué)、流行病學(xué)和病理學(xué)的研究表明，人類的冠心病和動(dòng)脈樣硬化形成和演變過程中，過多的低密度脂蛋白將影響血小板活性形成血栓。

調(diào)研顯示：我國(guó)中老年高血脂癥非常普遍，大部分中老年高血脂癥屬于高膽固醇癥(TC)和甘油三酯(TG)異常，這是形成動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)，調(diào)脂藥物則是防治心腦血管疾病的戰(zhàn)略性根本措施。羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑自從80年代初問世以來，已發(fā)展到第三代產(chǎn)品，而他汀類藥物在降血脂藥品中占據(jù)了主要份額。

阿托伐他汀鈣(AtorvastatinCalcium)屬于HMG-CoA還原酶抑制劑，通過抑制肝臟內(nèi)HMG-CoA還原酶及膽固醇的生物合成從而降低血漿中膽固醇和血清脂蛋白濃度，并通過增加細(xì)胞表面的肝臟低密度脂蛋白受體以增強(qiáng)低密度脂蛋白的攝取和代謝。阿托伐他汀鈣可有效降低純合子和雜合子家族性高膽固醇血癥、非家族性膽固醇血癥以及混合型脂類代謝障礙患者血漿總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白及甘油三酯水平，同時(shí)不同程度地升高高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白Al水平。

阿托伐他汀鈣具有高親脂性，水溶性差，對(duì)潮濕、光、熱和低pH等均敏感，特別在低pH情況下(胃酸條件下)會(huì)降解為有降脂活性的內(nèi)酯形式，因此阿托伐他汀鈣的固體制劑經(jīng)口服后，在胃液中滯留，無可避免地會(huì)發(fā)生降解，使得現(xiàn)有技術(shù)中的胃溶型阿托伐他汀鈣片劑均存在著生物利用度差、個(gè)體差異性大和副作用大(如他汀類藥物引起的肌痛)等問題。

中國(guó)專利CN103705484A公開了一種穩(wěn)定的阿托伐他汀鈣片及其制備方法，屬于胃溶型，片芯由5％-20％的阿托伐他汀鈣，15-60％的填充劑、5％-20％的崩解劑、潤(rùn)滑劑以及適當(dāng)用量的復(fù)合穩(wěn)定劑組成，薄膜衣層含有碳酸鈣、氧化鎂、碳酸氫鈉等穩(wěn)定劑，但是加入的碳酸鈣等堿性物質(zhì)會(huì)與胃酸反應(yīng)，導(dǎo)致便秘、胃腸脹氣、消化不良等不良副反應(yīng)。

中國(guó)專利CN104127391A公開了一種含有阿托伐他汀鈣的固體藥物組合物，屬于腸溶型阿托伐他汀鈣片劑，具有良好的穩(wěn)定性和可控性，但并沒有描述該腸溶型片劑的生物利用度和個(gè)體差異性。

現(xiàn)有技術(shù)中的阿托伐他汀鈣腸溶片為普通的腸溶制劑，藥物在腸道中隨機(jī)釋放，不能保證阿托伐他汀鈣被充分吸收和利用。因此，制備一種阿托伐他汀鈣腸溶片，能夠保證阿托伐他汀鈣和吸收促進(jìn)劑選擇性地粘附在腸道的特定區(qū)域內(nèi)進(jìn)行單向緩慢地釋放，從而提高藥物的吸收率和生物利用度，同時(shí)降低個(gè)體差異和副反應(yīng)，已成為市場(chǎng)所急需，具有十分重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個(gè)目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)中阿托伐他汀鈣大多為胃溶型，存在的吸收差，個(gè)體差異性大，副作用大等問題，從而提供一種阿托伐他汀鈣腸溶片，能夠選擇性地粘附在腸道的特定區(qū)域內(nèi)進(jìn)行緩慢的釋放，提高阿托伐他汀鈣的生物利用度，降低個(gè)體差異性和副反應(yīng)。

本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供一種阿托伐他汀鈣腸溶片的制備方法。

本發(fā)明的第三個(gè)目的在于提供一種阿托伐他汀鈣腸溶片作為降血脂藥物的應(yīng)用。

為解決上述的技術(shù)問題，本發(fā)明的阿托伐他汀鈣腸溶片，由片芯及單向粘附式包衣層組成，所述片芯由阿托伐他汀鈣、癸酸鈉、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮-k30(PVP-k30)、微粉硅膠、硬脂酸鎂組成，所述單向粘附式包衣層由內(nèi)向外依次包括隔離層、單向粘附層和腸溶層。

優(yōu)選地，所述片芯按重量百分比由以下組分組成：

所述隔離層組分為羥丙基甲基纖維素(HPMCE5)，所述單向粘附層組分為乙基纖維素EC，所述腸溶層組分為甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯聚合物水分散體(L30D55)。

優(yōu)選地，所述HPMCE5層含量為3～4mg/片，所述EC層含量小于2mg/片，所述L30D55腸溶層含量大于30mg/片。

所述單向粘附層和所述隔離層上具有釋放藥物的小孔。

優(yōu)選地，所述阿托伐他汀鈣腸溶片的制備方法包括以下步驟：

(1)原輔料處理：將配方量的輔料癸酸鈉、甘露醇以及PVP-k30混合均勻，得到輔料混合物；將配方量的阿托伐他汀鈣用適量無水乙醇充分混懸，然后加到輔料混合物中，制得原輔料混合物；