[發明專利]對映選擇性合成Vinca類生物堿的方法

有效

• 申請號: 201610030869.X
• 申請日: 2016-01-18
• 公開（公告）號: CN105503907B
• 公開（公告）日: 2018-01-09
• 發明（設計）人: 張云;薛一斌;李剛;袁浩森;羅佗平
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00
• 代理公司: 北京君尚知識產權代理事務所(普通合伙)11200
• 代理人: 余長江

技術領域

本發明屬于有機化學合成領域，涉及一種通過季銨鹽的重排反應對映選擇性合成Vinca類生物堿的方法。

背景技術

Vinblastine是最成功的微管靶向藥物之一，它屬于雙吲哚生物堿家族——vinca生物堿家族。Vinca家族中包括5個抗癌藥物，并且被用于針對液體和固體腫瘤的單一療法和聯合治療法中。

Vinblastine在自然界中豐度較低，提取困難，價格高昂。合成Vinca類天然產物中大部分合成路線冗長，成本較高，效率低下，難以進行結構改造。

多數合成路線只能合成單一的非手性天然產物，并不能實現結構多樣性的手性合成。

發明內容

針對上述問題，本發明的目的在于提供一種通過季銨鹽的重排反應對映選擇性合成Vinca類生物堿(即Vinblastine及其衍生物)的方法，合成中的反應操作簡單，可廣泛推廣使用，為活性測試提供足夠量的樣品。

為了實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

對映選擇性合成Vinca類生物堿的方法，包括以下步驟：

1)在PPh₃CH₂RBr(R＝Me,Et或n-Pr)的THF溶液中于加入叔丁醇鉀，攪拌至溶液變為橙色，然后加入化合物17的THF溶液并攪拌1-24h，使用水淬滅，并用CH₂Cl₂萃取，有機層合并后干燥，純化得到化合物18；

2)在化合物18的甲醇溶液中加入PtO₂，將反應容器中氣體置換為氫氣，攪拌3-24h。過濾，洗滌。除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化。得到化合物19；或者

在化合物18的2,2,2-三氟乙醇溶液中依次加入化合物S7，HCl，水，六水合三氯化鐵，攪拌0.5–6h，得到vindoline溶液。同時在另一個反應容器中，六水合草酸鐵(III)與水的混合物冷卻至0℃，氧氣鼓泡通過該六水合草酸鐵溶液10-40min。在0℃下，將vindoline溶液加入該六水合草酸鐵溶液中，再加入硼氫化鈉的水溶液。攪拌15-60min，使用28-30％氨水淬滅，二氯甲烷萃取，有機層合并后干燥，純化，得到化合物20，

各化合物的化學式如下所示：

本發明反應中，除非特別指明，否則，均在室溫(20～30℃)下進行。

進一步地，在化合物16的有機溶劑溶液中依次加入質子酸和有機N-氧化物，所有底物溶解后加入Au(I)催化劑和Ag(I)鹽至反應混合物中，轉化完全后加入弱堿，攪拌至化合物17出現；化合物16的化學式如下所示：

進一步地，上述步驟還包括：化合物17出現后，將反應混合物使用CH₂Cl₂萃取，有機相合并后，使用無水Na₂SO₄干燥，使用旋轉蒸發儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化。

進一步地，上述步驟中，質子酸和有機N-氧化物與化合物16的摩爾比為：(2～4)：(1.5～3)：1，加入的Au(I)催化劑和Ag(I)鹽占底物溶解后的反應混合物的摩爾百分數均為1％～10％。

進一步地，化合物16通過以下方法合成：在化合物15的CH₂Cl₂溶液中加入化合物S6和Me₃O⁺BF₄^-，攪拌4-24h。冷卻至0℃，緩慢加入MeOH，再加入硼氫化鈉，攪拌15-60min，使用弱堿性水溶液(如飽和NaHCO₃溶液)淬滅，不溶于水的有機溶劑(如CH₂Cl₂)萃取，有機層合并后洗滌，干燥，純化得到化合物16；化合物S6和15的化學式如下所示：

進一步地，有機層合并后使用飽和NaCl洗滌，并用Na₂SO₄干燥，使用旋轉蒸發儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化。

進一步地，化合物S6，Me₃O⁺BF₄^-和硼氫化鈉與化合物15的摩爾比為：(3～4)：(2～3)：(0.3～0.5)：1。

進一步地，化合物15通過以下方法合成：