[發明專利]對映選擇性合成Vinca類生物堿的方法

有效

• 申請號: 201610030869.X
• 申請日: 2016-01-18
• 公開（公告）號: CN105503907B
• 公開（公告）日: 2018-01-09
• 發明（設計）人: 張云;薛一斌;李剛;袁浩森;羅佗平
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00
• 代理公司: 北京君尚知識產權代理事務所(普通合伙)11200
• 代理人: 余長江

1.對映選擇性合成Vinca生物堿的方法，包括以下步驟：

1)在PPh₃CH₂RBr，R＝Me,Et或n-Pr的THF溶液中于加入叔丁醇鉀，攪拌至溶液變為橙色，然后加入化合物17的THF溶液并攪拌1-24h，使用水淬滅，并用CH₂Cl₂萃取，有機層合并后干燥，純化得到化合物18；

2)在化合物18的2,2,2-三氟乙醇溶液中依次加入化合物S7，HCl，水，六水合三氯化鐵，攪拌0.5–6h，得到vindoline溶液，同時在另一個反應容器中，六水合草酸鐵(III)與水的混合物冷卻至0℃，氧氣鼓泡通過該六水合草酸鐵溶液10-40min，在0℃下，將vindoline溶液加入該六水合草酸鐵溶液中，再加入硼氫化鈉的水溶液，攪拌15-60min，使用28-30％氨水淬滅，二氯甲烷萃取，有機層合并后干燥，純化，得到化合物20，

各化合物的化學式如下所示：

2.如權利要求1所述的對映選擇性合成Vinca生物堿的方法，其特征在于，化合物17通過以下方法合成：在化合物16的1,2-二氯乙烷溶液中依次加入甲烷磺酸和化合物S3，所有底物溶解后加入PPh₃AuNTf₂和AgOTf至反應混合物中，轉化完全后加入NaHCO₃飽和溶液，三乙胺，攪拌至化合物17出現；化合物16和S3的化學式如下所示：

3.如權利要求2所述的對映選擇性合成Vinca生物堿的方法，其特征在于，還包括：化合物17出現后，將反應混合物使用CH₂Cl₂萃取，有機相合并后，使用無水Na₂SO₄干燥，使用旋轉蒸發儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化。

4.如權利要求2所述的對映選擇性合成Vinca生物堿的方法，其特征在于，化合物16通過以下方法合成：在化合物15的CH₂Cl₂溶液中加入化合物S6和Me₃O⁺BF₄^-，攪拌4-24h，冷卻至0℃，緩慢加入MeOH，再加入硼氫化鈉，攪拌15-60min，使用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，不溶于水的有機溶劑萃取，有機層合并后洗滌，干燥，純化得到化合物16；化合物S6和化合物15的化學式如下所示：

5.如權利要求4所述的對映選擇性合成Vinca生物堿的方法，其特征在于，化合物15通過以下方法合成：

a)在化合物13的CH₂Cl₂溶液中依次加入二碳酸二叔丁酯，三乙胺和DMAP，攪拌1-24h，然后反應混合物以CH₂Cl₂稀釋，以飽和氯化銨水溶液淬滅，用不溶于水的有機溶劑萃取，有機相合并后，洗滌，干燥，純化得到化合物14；

b)在化合物14的THF溶液中于-78℃緩慢滴加二異丙基氨基鋰，反應混合物于該溫度下攪拌0.5-1.5h，向該溶液中逐滴加入3-溴丙炔，之后緩慢升至室溫，于室溫下攪拌2-24h，反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅，用不溶于水的有機溶劑萃取，有機相合并后，洗滌，干燥，除去溶劑，剩余物溶解于CH₂Cl₂中，室溫下逐滴加入三氟乙酸，反應混合物于室溫下攪拌4-24h，除去溶劑，剩余物純化得到化合物15；化合物13和14的化學式如下所示：

6.如權利要求5所述的對映選擇性合成Vinca生物堿的方法，其特征在于，步驟a)中，有機相合并后，用飽和NaCl溶液洗滌，使用無水Na₂SO₄干燥，使用旋轉蒸發儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化。

7.如權利要求5所述的對映選擇性合成Vinca生物堿的方法，其特征在于，步驟b)中，有機相合并后，使用飽和NaCl溶液洗滌，使用無水NaSO₄干燥，使用旋轉蒸發儀除去溶劑；反應混合物于室溫下攪拌6-24h后使用旋轉蒸發儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化。