[發明專利]從依折麥布生產廢液中回收(s)?(+)?4?苯基?2?噁唑烷酮的方法

有效

• 申請號: 201610027820.9
• 申請日: 2016-01-15
• 公開（公告）號: CN105566243B
• 公開（公告）日: 2017-10-31
• 發明（設計）人: 左景冉;李法東;吳兆申;李文華;周顯峰;李卓華
• 申請（專利權）人: 齊魯天和惠世制藥有限公司
• 主分類號: C07D263/22
• 分類號: C07D263/22
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司37105
• 代理人: 韓百翠

技術領域

本發明涉及一種從依折麥布生產廢液中回收(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

依折麥布是一種用于治療高血壓的化學藥物，由默沙東公司(在美國和加拿大被稱為默克)研發、生產。依折麥布是第一個也是唯一個批準用于臨床的選擇性膽固醇吸收抑制劑，1987年他汀誕生以來的第一種全新機制的降膽固醇藥物。依折麥布能選擇性抑制小腸膽固醇轉運蛋白，有效減少腸道內膽固醇吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲量。依折麥布是他汀治療的理想伴侶，與他汀劑量加倍或換用更強效的他汀相比，可提供更佳的LDL-C治療達標率，且安全性和耐受性良好。

原研公司制備專利CN99814140.2報道了一種依折麥布的制備方法，該路線以(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羥基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-嗯唑烷酮(化合物1)和4-{[(4-氟苯基)亞胺基]甲基}苯酚(化合物2)為原材料，首先用TMS對羥基進行保護，然后在四氯化鈦和N,O-雙三甲硅基乙酰胺(BSA)的作用下發生曼尼希反應制備依折麥布中間體(化合物3)，然后再成環制備依折麥布。專利CN101423515、CN101346349、CN101423511、WO2010113182分別報道了采用乙二硫醇、乙二醇、丙二醇、肟等對(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羥基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-嗯唑烷酮中的羰基進行保護，合成四元環內酰胺再脫保護的方式制備依折麥布，其合成路線如下。

在上述制備依折麥布的過程中，都會生成副產物(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮。在實際生產中，離心分離依折麥布粗品后，(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮留在廢液中與其他物質成為混合廢液，沒有進行分離純化和回收綜合利用，不僅對環境造成了污染，而且造成了一定的資源浪費。

(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮，英文名稱：(S)-(+)-4-Phenyl-2-oxazolidinone，分子式：C₉H₉NO₂分子量：163.17，CAS號：99395-88-7。熔點：129-132℃，旋光率([α]20/D):+49±2°(c＝2％in chloroform stab.with amylenes)。(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮作為醫藥中間體，可用于不對稱手性合成；用于不對稱選擇性合成β-內酰胺的手性助劑，作為可回收衍生劑；用于通過脲基甲酸酯分離伯胺的色譜分析中；在溫和條件下作為易于回收的多功能不對稱合成助劑。因此，(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的回收利用具有重要的意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種從依折麥布生產廢液中回收(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，其工藝穩定、反應條件易于控制、對環境無污染、成本低、回收率高、易于工業化。

本發明所述的技術方案是：一種從依折麥布生產廢液中回收(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的方法，其特征是，包括以下步驟：

(1)向依折麥布生產廢液中加入活性炭，脫色、壓濾，再對濾液進行減壓回收溶劑，然后向減壓回收溶劑后的溶液中加入甲基叔丁基醚提取，減壓蒸餾后得到(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮粗品；

(2)將步驟(1)所得(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮粗品加入無水乙醇升溫至30～60℃溶解、壓濾，然后降溫至-10～0℃結晶；然后經離心和真空干燥制得純度≥99.0％的(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮。

步驟(1)中，所述的依折麥布生產廢液為制備依折麥布粗品工序的離心廢液，依折麥布生產廢液中(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮的質量百分含量為15～20％。

步驟(1)中，所述(s)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮與活性炭的質量比為1:0.02～0.05，脫色溫度為40～70℃，優選50～60℃，脫色時間為20～40min，優選30min。

步驟(1)中，壓濾溫度為40～70℃，壓濾壓力為0.1～0.3MPa；減壓時的真空度在0.05～0.06Mpa，溫度為50～60℃。

步驟(1)中，萃取次數為3次，萃取攪拌時間為10～30min，萃取靜置時間為10～30min。

步驟(1)中，所述減壓蒸餾真空度為0.07～0.10Mpa，溫度為50～60℃。