[發明專利]一種拉科酰胺的合成方法

有效

• 申請號: 201610027715.5
• 申請日: 2016-01-15
• 公開（公告）號: CN105646284B
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發明（設計）人: 周顯峰;李卓華;左景冉;吳兆申;李文華;李法東;余志海;董廷華;張兆珍;吳柯;李保勇
• 申請（專利權）人: 齊魯天和惠世制藥有限公司
• 主分類號: C07C269/04
• 分類號: C07C269/04;C07C271/22;C07C269/06;C07C231/12;C07C237/06;C07C237/22;C07C231/24
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司37105
• 代理人: 韓百翠

技術領域

本發明涉及一種拉科酰胺的合成方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

拉科酰胺(Lacosamide)，中文化學名：(R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺，分子式C₁₃H₁₈N₂O₃，分子量250.29，結構式如下：

拉科酰胺(Lacosamide)是比利時UCB醫藥有限公司開發的第三代治療癲癇和神經性疼痛的藥物。拉科酰胺是近三年來首個治療癲癇部分發作的抗癲癇新藥，對未控制的癲癇部分發作患者提供了治療新手段。

拉科酰胺是一種新型的N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體甘氨酸位點結合拮抗劑，屬于新型功能性氨基酸抗驚厥藥物，具有抗驚厥和鎮痛的雙重作用。該藥已于2008年9月和2008年10月分別獲得歐盟醫藥管理局(EMEA)和美國食品藥物管理局(FDA)的批準上市，商品名Vimpat，適用于17歲及以上伴或不伴有繼發性全身性發作的部分性發作癲癇患者的輔助治療。本品尚未在中國上市。

臨床上，拉科酰胺主要用于糖尿病性神經痛和成年癲癇患者部分癲癇發作的輔助治療。拉科酰胺的作用機制不同于已上市的其他抗癲癇藥，它是選擇性增強電壓門控鈉通道的慢失活，致使超興奮神經元膜穩定，由此最終控制癲癇病發作。臨床研究顯示，拉科酰胺與第一代和第二代抗癲癇藥物聯用可提高對癲癇的控制。拉科酰胺對現有藥物無法控制癥狀的患者有較好的療效，是一種具有良好耐受性且藥物相互作用低的新型廣譜抗癲癇藥物。關于拉科酰胺的合成方法有許多的文獻介紹。

美國專利US6048899中報道了兩條制備路線：

路線一：D-絲氨酸的氨基經過保護然后與芐胺縮合，經過碘甲烷甲基化，Pd-c還原，最后乙酰化得到拉科酰胺。

注：Cbz-為芐氧羰基。

該路線甲基化使用了碘甲烷、氧化銀，價格昂貴；脫氨基保護是使用了Pd-c還原，生產成本高，不利于工業化生產。

路線二：D-絲氨酸的氨基保護，碘甲烷甲基化后與芐胺縮合，Pd-c還原，最后乙酰化得到拉科酰胺。

注：Cbz-為芐氧羰基。

該路線同路線一比較改變了甲基化以及縮合反應的順序，步驟延長，同樣使用了甲基化碘甲烷、氧化銀，價格昂貴；脫氨基保護是使用了Pd-c還原，生產成本高，不利于工業化生產。

專利US20080027137對以上路線中的氨基保護以及甲基化試劑進行了改進，路線如下：

注Boc-為二叔丁氧羰基

該方法氨基保護使用了二叔丁氧羰基代替芐氧羰基，避免了Pd-c的使用，操作簡單，成本降低；甲基化試劑使用了硫酸二甲酯代替碘甲烷、氧化銀，成本降低；但是該方法中使用的硫酸二甲酯屬于劇毒物質，且反應產生大量酸性廢水。

專利CN103113256A公開的拉科酰胺的合成方法為：以D-絲氨酸為原料先經乙酰化、芐胺縮合、最后甲基化得到產品。該反應步驟減少，但是反應中使用了劇毒的甲基化試劑硫酸二甲酯，環境污染嚴重。

專利CN102209707A公開的拉科酰胺的合成方法為：以2-溴-3-甲氧基丙酸為原料，經氯甲酸乙酯活化后與芐胺縮合，再與氨水發生取代反應，再對氨基乙酰化，然后經模擬移動床色譜(SMB)進行異構體的分離，得到的R構型的對映體即為拉科酰胺，S構型的對映體經消旋處理后得到外消旋的，再經分離后得到R構型的拉科酰胺(手性純度達到99％)，如此循環，理論上可以完全轉化為R構型的拉科酰胺。該路線沒有使用到甲基化試劑，同時也省去了氨基的保護這一操作，循環拆分的方法也較為新穎，提高了生產收率。但工藝較繁瑣，原料價格較貴，成本高。

發明內容

本發明克服了上述現有技術的不足，提供了一種拉科酰胺的合成方法。該方法制備的拉科酰胺純度達到99.95％以上，手性純度達到99.90％。

本發明的技術方案是：一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，將D-絲氨酸、叔胺、氯甲酸烷基酯和芐胺反應生成R-2-異丁氧羰基-N-芐基-3-羥基丙酰胺；然后與重氮甲烷反應生成R-2-異丁氧羰基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺，然后經過還原和乙酰化得到拉科酰胺。

具體包括以下步驟：