[發(fā)明專利]一種拉科酰胺的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610027715.5
• 申請日: 2016-01-15
• 公開（公告）號: CN105646284B
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發(fā)明（設計）人: 周顯峰;李卓華;左景冉;吳兆申;李文華;李法東;余志海;董廷華;張兆珍;吳柯;李保勇
• 申請（專利權(quán)）人: 齊魯天和惠世制藥有限公司
• 主分類號: C07C269/04
• 分類號: C07C269/04;C07C271/22;C07C269/06;C07C231/12;C07C237/06;C07C237/22;C07C231/24
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司37105
• 代理人: 韓百翠

1.一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，將D-絲氨酸、叔胺、氯甲酸烷基酯和芐胺反應生成R-2-異丁氧羰基-N-芐基-3-羥基丙酰胺；然后與重氮甲烷反應生成R-2-異丁氧羰基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺，然后經(jīng)過還原和乙酰化得到拉科酰胺；包括以下步驟：

(1)以二氯甲烷為反應溶劑，控制反應溫度-10℃～-15℃，反應容器中先加入D-絲氨酸，然后依次加入叔胺、氯甲酸烷基酯和芐胺后反應1.5～3.5小時，反應完畢后依次經(jīng)水洗、酸洗、堿洗、水洗、抽濾，得到含有R-2-異丁氧羰基-N-芐基-3-羥基丙酰胺的二氯甲烷溶液；所述D-絲氨酸、氯甲酸烷基酯、叔胺和芐胺的摩爾比為1：1.9～2.1：1.9～2.1：0.95～1.05；

(2)控制反應溫度0℃以下，向步驟(1)的二氯甲烷溶液中，滴加重氮甲烷的乙醚溶液，滴畢室溫下反應4-6小時，反應完畢后，經(jīng)水洗得到含有R-2-異丁氧羰基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺的二氯甲烷溶液；所述重氮甲烷與D-絲氨酸的摩爾比為1.00～1.05：1；

(3)向步驟(2)的二氯甲烷溶液中滴加酸，控溫在20℃～30℃下反應1.5～3.5小時，反應完畢后加水萃取，水相加無機堿調(diào)節(jié)pH值至11～13，加入二氯甲烷萃取，有機相抽濾后得到含R-2-氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺的二氯甲烷溶液；所述乙酰化試劑與D-絲氨酸的摩爾比為0.85～0.90：1；

(4)向步驟(3)的二氯甲烷溶液中滴加乙酰化試劑，滴畢，控制溫度在20-30℃反應1.5～3.5小時，然后經(jīng)水洗、堿洗、水洗后，抽濾，濾液減壓蒸餾得到拉科酰胺粗品；

(5)將拉科酰胺粗品溶于有機溶劑中，降溫至0-10℃結(jié)晶，抽濾、干燥得到拉科酰胺純品。

2.如權(quán)利要求1所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述氯甲酸烷基酯為氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯或氯甲酸異丁酯。

3.如權(quán)利要求2所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述氯甲酸烷基酯為氯甲酸異丁酯。

4.如權(quán)利要求1所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述叔胺為二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、三正丁胺、三乙胺或2,6-二甲基吡啶。

5.如權(quán)利要求4所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述叔胺為三乙胺。

6.如權(quán)利要求1所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述乙酰化試劑為乙酰氯或乙酸酐。

7.如權(quán)利要求6所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述乙酰化試劑為乙酸酐。

8.如權(quán)利要求1所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步驟(5)中的有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、甲基叔丁基醚、甲基環(huán)己烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、正己烷-乙酸乙酯、正庚烷-乙酸乙酯或石油醚-乙酸乙酯。

9.如權(quán)利要求8所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步驟(5)中的有機溶劑為乙酸乙酯。