[發(fā)明專利]鹽酸苯達莫司汀固體形式

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610027378.X
• 申請日: 2009-03-26
• 公開（公告）號: CN105693620A
• 公開（公告）日: 2016-06-22
• 發(fā)明（設計）人: 馬丁·伊安·庫珀;勞倫特·D·庫瓦西耶;馬克·赫德爾斯頓;羅伯特·E·麥基恩
• 申請（專利權）人: 賽福倫公司
• 主分類號: C07D235/16
• 分類號: C07D235/16;A61K31/4184;A61K9/19;A61P35/02;A61P35/00
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 劉慧;楊青

本申請是申請日為2009年3月26日、中國國家申請?zhí)枮?01310415249.4、發(fā)明名稱 為“鹽酸苯達莫司汀固體形式”申請的分案申請；其中中國國家申請?zhí)枮?01310415249.4的 申請是中國國家申請?zhí)枮?00980110767.7、發(fā)明名稱為“鹽酸苯達莫司汀固體形式”的分案 申請；其中中國國家申請?zhí)枮?00980110767.7的申請已獲得發(fā)明專利證書(發(fā)文日是2013 年10月16日)。

技術領域

本發(fā)明涉及含苯達莫司汀的組合物、包括苯達莫司汀的藥物組合物、可重復制備 它們的方法、以及使用它們來治療患者的方法。

背景技術

活性藥物組分(API)可以制備成多種不同的形式，例如化學衍生物、溶劑化物、水 合物、共結晶體、或鹽類。API還可以制備成不同的固體形式，即它們可以是無定形的、可以 作為不同的結晶多晶型體而存在、和/或以不同的溶劑化狀態(tài)或水合狀態(tài)而存在。通過改變 一種API的形式，有可能改變它的物理特性。例如，API的固體形式典型地具有不同的溶解 度，這樣，與在熱力學方面穩(wěn)定程度更低的固體形式相比，在熱力學方面更穩(wěn)定的固體形式 溶解性更小。固體形式還能在以下特性上有所不同，如保質期、生物利用率、形態(tài)、蒸氣壓、 密度、顏色、以及可壓縮性。因此，改變一種API的固體狀態(tài)是調整其物理特性和藥理學特性 的多種方法之一。

苯達莫司汀，4-{5-[雙(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基}丁酸：

鹽酸苯達莫司汀

最初于1963年在德意志民主共和國(GDR)合成，并且從1971到1992年在該處以商品名可得。參見，例如，W.OzegowskiandD.Krebs,IMET3393γ-[1-methyl-5-bis-(β-chloroethyl)-aminobenzimidazolo-(2)]-butyrylchloride,anewcytostaticagentofthegroupofbenzimidazolenitrogenmustards.Zbl.Pharm.110，(1971)Heft10,1013-1019，描述了鹽酸苯達莫司汀一水合物的合成。自那時以后，它已經以商品名在德國市場化。苯達莫司汀是一種烷基化試劑，它已被表明在治療如慢性淋巴細胞白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、以及乳癌的多種疾病上具有治療應用性。

雖然苯達莫司汀已被證明是有效的，但已知它是不穩(wěn)定的，尤其是在水溶液中，從 而導致在它的制備和給藥上的技術困難。因此，研究人員研究了改進苯達莫司汀以及它的 配制品的制備和穩(wěn)定性的方法。例如，德國(GDR)專利號159877披露了一種用于制備苯達莫 司汀游離堿的方法，該方法是通過將二羥基前體與亞硫酰氯反應，然后從水中重結晶出。

德國(GDR)專利號34727披露了一種制備苯達莫司汀衍生物的方法。所述的衍生物 與苯達莫司汀的不同之處在于在1-位上的取代。

德國(GDR)專利號80967披露了鹽酸苯達莫司汀一水合物、抗壞血酸、以及水的一 種可注射的制品。GDR80967描述了，化合物如苯達莫司汀的凍干僅在如果該化合物具有足 夠的穩(wěn)定性以致它可以經受加工條件時是有可能的。GDR80967中描述的制品是未凍干的。

德國(GDR)專利號159289披露了鹽酸苯達莫司汀的一種即用的、可注射的溶液，它 避免了凍干。GDR159289描述了鹽酸苯達莫司汀在1,2-丙二醇或乙醇中的一種無水溶液。

轉讓給Cephalon,Inc.,Frazer,PA的2006年1月12日提交的美國申請?zhí)?1/330, 868披露了制備包括鹽酸苯達莫司汀的凍干的藥物組合物的方法。

鑒于API的不同固體形式的潛在益處并且鑒于苯達莫司汀的療效，存在一種鑒定 并且制備新的鹽酸苯達莫司汀固體形式的需要。

發(fā)明內容