[發(fā)明專(zhuān)利]一種用于研究阿片類(lèi)藥物外周給藥鎮(zhèn)痛作用機(jī)制的大鼠關(guān)節(jié)疼痛和局部注射動(dòng)物模型

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610027348.9
• 申請(qǐng)日: 2016-01-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105594660A
• 公開(kāi)（公告）日: 2016-05-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張淼;張旭然
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 張淼;張旭然
• 主分類(lèi)號(hào): A01K67/02
• 分類(lèi)號(hào): A01K67/02;A61K31/19
• 代理公司: 沈陽(yáng)杰克知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 21207
• 代理人: 楊乃力

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用于研究阿片類(lèi)藥物外周給藥鎮(zhèn)痛作用機(jī)制的大鼠關(guān)節(jié)疼痛和 局部注射動(dòng)物模型的構(gòu)建方法，屬于醫(yī)學(xué)動(dòng)物模型研究領(lǐng)域。

背景技術(shù)

四肢關(guān)節(jié)炎癥疼痛是臨床常見(jiàn)癥狀，病因復(fù)雜，幾乎覆蓋全年齡段各類(lèi)人群，在退 變性骨關(guān)節(jié)疾病高發(fā)的中老年患者群體中發(fā)病率高，可導(dǎo)致嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)功能障礙，是導(dǎo)致老 年致殘、失去自主生活能力的重要原因。目前臨床無(wú)特效治療手段，對(duì)疼痛嚴(yán)重患者需行人 工關(guān)節(jié)置換手術(shù)治療，費(fèi)用高且損傷大，術(shù)中術(shù)后危及生命的并發(fā)癥多。但是，患者如疼痛 控制良好，則一般不需手術(shù)治療。因此，開(kāi)發(fā)適合長(zhǎng)期應(yīng)用的關(guān)節(jié)疼痛鎮(zhèn)痛方案，是骨關(guān)節(jié) 外科臨床重點(diǎn)研究方向。現(xiàn)今臨床上主要應(yīng)用的鎮(zhèn)痛方法為口服非甾體類(lèi)抗炎藥或阿片類(lèi) 藥物。其中非甾體類(lèi)抗炎藥長(zhǎng)期應(yīng)用后患者不良反應(yīng)發(fā)生率高，包括危及生命的并發(fā)癥如 嚴(yán)重胃腸道潰瘍、心血管疾病、凝血功能障礙等。口服阿片類(lèi)藥物雖然相對(duì)安全，但患者嚴(yán) 重惡心、嘔吐及便秘發(fā)生率高，一般無(wú)法耐受。

近年臨床研究發(fā)現(xiàn)，嗎啡等阿片類(lèi)藥物局部注射可能提供良好的關(guān)節(jié)鎮(zhèn)痛作用 （參見(jiàn)文獻(xiàn)：GarciaJB,BarbosaNetoJO,VasconcelosJW,etal.Analgesic efficacyoftheintra-articularadministrationofhighdosesofmorphinein patientsundergoingtotalkneearthroplasty.RevBrasAnestesiol.2010;60(1): 1-12.），局部注射可減少全身不良反應(yīng)，能夠避免口服或注射非甾體類(lèi)藥物可能導(dǎo)致的消 化系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，適合反復(fù)長(zhǎng)期應(yīng)用。局部麻醉藥物或激素類(lèi)藥物外周注射鎮(zhèn) 痛效果亦較好，但與阿片類(lèi)藥物相比，局部麻醉藥物和激素類(lèi)藥物存在明顯的軟骨細(xì)胞毒 性及肌肉骨骼干細(xì)胞毒性問(wèn)題，并不適合反復(fù)或長(zhǎng)期應(yīng)用（參見(jiàn)文獻(xiàn)：GungorI,Yilmaz A,OzturkAM,etal.Bupivacaineandlevobupivacaineinduceapoptosisinrat chondrocytecellculturesatultra-lowdoses.EurJOrthopSurgTraumatol. 2014;24(3):291-295.）。阿片類(lèi)藥物外周注射給藥有效且安全性高（參見(jiàn)文獻(xiàn)： FicklschererA,KreuzPC,SieversB,etal.Fentanylislesstoxiconadult humanmesenchymalstemcellscomparedtoropivacainewhenused intraarticularly.Acontrolledinvitrostudy.ConnectTissueRes.2013;54 (6):403-407.），但是，經(jīng)關(guān)節(jié)周?chē)植孔⑸涞陌⑵?lèi)藥物，體內(nèi)發(fā)揮作用機(jī)制不同于口服 或靜脈等全身給藥方式，全身給藥時(shí)主要通過(guò)激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)阿片類(lèi)受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作 用。由于關(guān)節(jié)周?chē)嬖诖罅康耐庵馨⑵?lèi)受體，局部注射阿片類(lèi)藥物后，其產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的 途徑將發(fā)生變化。因此，經(jīng)關(guān)節(jié)周?chē)植孔⑸涞陌⑵?lèi)藥物，通過(guò)何種機(jī)制發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用、 如何決定最佳注射劑量、藥物配伍和應(yīng)用頻次，尚缺少深入有效的基礎(chǔ)研究，尚未建立起專(zhuān) 用的在體動(dòng)物模型進(jìn)行全面科學(xué)的臨床前研究。

單碘醋酸鈉生理鹽水注射液可用于建立大鼠等膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型，可良 好的模擬臨床骨性關(guān)節(jié)炎癥狀和病理表現(xiàn)（參見(jiàn)文獻(xiàn)：KimJK,KimTH,ParkSW,etal. Protectiveeffectsofhumanplacentaextractoncartilagedegradationin experimentalosteoarthritis.BiolPharmBull.2010;33(6):1004-10.）。但在造模過(guò) 程中因?qū)嶒?yàn)動(dòng)物小，膝關(guān)節(jié)給藥困難，實(shí)際應(yīng)用的失敗率較高。本發(fā)明改進(jìn)傳統(tǒng)注射部位， 選擇踝關(guān)節(jié)注射，使注射操作簡(jiǎn)便易行，同時(shí)保證在動(dòng)物模型中良好復(fù)制臨床關(guān)節(jié)炎癥的 疼痛癥狀，尚未有相關(guān)報(bào)道。此外，本發(fā)明所選擇關(guān)節(jié)周?chē)?zhèn)痛藥物注射部位給藥方便，重 復(fù)性良好，尚無(wú)報(bào)道上述實(shí)驗(yàn)技術(shù)在阿片類(lèi)藥物外周鎮(zhèn)痛作用機(jī)制研究中的應(yīng)用。