[發明專利]一種合成1?(1?氯甲基乙烯基)?2，4?二氟苯的方法

有效

• 申請號: 201610022233.0
• 申請日: 2016-01-14
• 公開（公告）號: CN105646137B
• 公開（公告）日: 2018-04-13
• 發明（設計）人: 周海濱
• 申請（專利權）人: 寧波新凱生物科技有限公司
• 主分類號: C07C17/35
• 分類號: C07C17/35;C07C25/24
• 代理公司: 寧波市鄞州甬致專利代理事務所(普通合伙)33228
• 代理人: 沈春紅

技術領域

本發明涉及泊沙康唑中間體合成技術領域，具體設計一種合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯的方法。

背景技術

泊沙康唑(化學名：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羥基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，英文名：Posaconazole)，結構式如下式所示：

由美國先靈葆雅公司研制，2006年9月美國FDA批準上市，是一種高親脂性廣譜三唑類抗真菌藥。商品名為Noxafil(諾科飛)，口服混懸劑，主要用于預防十三歲及以上患者侵入式曲霉菌和念珠菌感染，以及治療口咽部念珠菌感染和對氟康唑和伏立康唑耐藥的口咽部念珠菌感染。

1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯是合成泊沙康唑的中間體，其結構式如下式所示：

歐洲專利EP 2789610(A1)、世界專利WO 2011144653(A1)、WO 2011144656(A1)以及WO 2011144657(A1)均公開了由1，3-二氟苯合成該中間體的方法，如下式所示：

該方法要用到價格昂貴的三甲基氯甲基硅烷類物質，導致1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯生產成本高。另外，該方法中還要用到格氏反應。該反應需要無水無氧條件，難于操作，不易實現工業化生產。

發明內容

本發明針對上述現有技術的不足，提供一種不使用價格昂貴的三甲基氯甲基硅烷、制備成本低，不采用格氏反應、無需無水無氧條件、易于操作、易實現工業化生產，且后處理簡單，操作簡便的合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯的方法。

為了解決上述技術問題，本發明采用的技術方案為：一種合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯的方法，該合成方法的步驟包括：

(1)將3-氯-1，2-丙二醇與1，3-二氟苯在5～-5℃下混合均勻，然后邊攪拌邊分批加入催化劑，加完后室溫下反應6-10小時；然后反應體系升溫到50-70℃繼續反應2-4小時；反應完畢后，在5～-5℃下將反應體系混合物加入到鹽酸溶液中，攪拌均勻后用二氯甲烷作為萃取劑萃取3-5次，合并每次萃取的二氯甲烷層，然后依次用飽和NaHCO₃溶液、水、飽和食鹽水分別洗滌一次；獲得的有機層用無水Na₂SO₄干燥后過濾，旋轉蒸發除掉二氯甲烷后得油狀產物1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇；

(2)將步驟(1)制備的1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇與硫酸氫鉀加入到氯苯中，加熱回流10-16小時；反應完畢后氯苯層水洗至中性，然后用無水Na₂SO₄干燥后過濾，濾液減壓蒸餾除掉氯苯后得油狀目標產物1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯。

上述一種合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯的方法，合成路徑為：

本發明步驟(1)中3-氯-1，2-丙二醇、1，3-二氟苯和催化劑的摩爾比為：1～1.2:1:1～1.2；優選為1:1:1；催化劑可以是三氯化鋁、氯化鋅、三氯化鐵等路易斯酸中的一種，也可以是濃硫酸。

本發明步驟(1)分批加入催化劑可以分為4-6批加入，該操作可以有效防止反應混合物過于粘稠，難以攪拌等問題的出現。

本發明步驟(1)中鹽酸溶液為2mol/l濃度的鹽酸溶液，鹽酸溶液的用量以3-氯-1，2-丙二醇計，3-氯-1，2-丙二醇在鹽酸溶液中的摩爾濃度為0.05-0.2mol/100ml(即100ml鹽酸溶液對應0.05-0.2mol的3-氯-1，2-丙二醇)，優選為0.1mol/100ml。

本發明步驟(1)中每次二氯甲烷的萃取量與鹽酸溶液的體積比為1.5-2.5:3，優選為2:3，比如，如果采用了300ml，2mol/l濃度的鹽酸溶液，則后續二氯甲烷每次的萃取量為200ml。

本發明步驟(2)中，1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇與硫酸氫鉀的摩爾比為1:1—1.5，優選為1:1.1。