[發明專利]一種合成2?[2?(2，4?二氟苯基)烯丙基]?1，3?丙二酸二乙酯的方法

有效

• 申請號: 201610022153.5
• 申請日: 2016-01-14
• 公開（公告）號: CN105622412B
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發明（設計）人: 駱成才;危鳳;庫拉里
• 申請（專利權）人: 寧波新凱生物科技有限公司
• 主分類號: C07C67/343
• 分類號: C07C67/343;C07C69/65
• 代理公司: 寧波市鄞州甬致專利代理事務所(普通合伙)33228
• 代理人: 沈春紅

技術領域

本發明涉及泊沙康唑中間體的制備方法，具體為一種合成2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的方法。

背景技術

泊沙康唑(化學名：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羥基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，英文名：Posaconazole)，結構式如下式所示：

由美國先靈葆雅公司研制，2006年9月美國FDA批準上市，是一種高親脂性廣譜三唑類抗真菌藥。商品名為Noxafil(諾科飛)，口服混懸劑，主要用于預防十三歲及以上患者侵入式曲霉菌和念珠菌感染，以及治療口咽部念珠菌感染和對氟康唑和伏立康唑耐藥的口咽部念珠菌感染。

2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯是合成泊沙康唑的中間體，其結構式如下式所示：

歐洲專利EP 2789610(A1)、世界專利WO 2011144653(A1)、WO 2011144656(A1)以及WO 2011144657(A1)均公開了由1，3-二氟苯合成該中間體的方法，如下式所示：

該方法要用到價格昂貴的三甲基氯甲基硅烷類物質，導致1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯生產成本高。另外，該方法中還要用到格氏反應。該反應需要無水無氧條件，難于操作，不易實現工業化生產。

發明內容

本發明針對上述現有技術的不足，提供一種不使用價格昂貴的三甲基氯甲基硅烷、制備成本低，不采用格氏反應、無需無水無氧條件、易于操作、易實現工業化生產，且后處理簡單，操作簡便的合成2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的方法。

為了解決上述技術問題，本發明采用的技術方案為：一種合成2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的方法，該合成方法的步驟包括：

(1)將1，2，3-三氯丙烷逐滴滴加到5～-5℃的1，3-二氟苯中，反應混合物攪拌20-40min后分批加入三氯化鋁，加入后即有氣體放出；加完后在5～-5℃下反應0.5-1.5小時，然后升溫到20-45℃繼續反應1.5-8小時；反應完畢后在5～-5℃下將混合物加入到鹽酸溶液中，攪拌均勻后用二氯甲烷萃取3-5次，合并二氯甲烷層，然后依次用飽和NaHCO₃溶液、水、飽和食鹽水分別洗滌一次；獲得的有機層用無水Na₂SO₄干燥后過濾，旋轉蒸發除掉二氯甲烷后得油狀產物1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷；

(2)將步驟(1)方法制備的1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷與氫氧化鉀或氫氧化鈉加入到醇類化合物中，加熱回流3.5-6小時；反應完畢后減壓蒸餾除掉醇類化合物，所得除掉醇類化合物的混合物中加入冰水，5～-5℃下用鹽酸中和到中性，用二氯甲烷分三次萃取，合并有機層，然后用無水Na₂SO₄干燥后過濾，旋轉蒸發除掉二氯甲烷后得油狀產物1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯；

(3)將步驟(2)制備的1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯取溶解于DMSO中，然后加入丙二酸二乙酯和氫氧化物，在15-35℃下攪拌反應4-10小時；然后加入水，并 將所得混合物攪拌0.5-1.5小時，將由此獲得的溶液用萃取劑、在25-30℃進行首次萃取；萃取后分離的水層用萃取劑、在25-30℃進行第二次萃取；合并兩次萃取的有機層(即萃取劑所在層)，然后用氫氧化鈉水溶液洗滌，接著用水洗滌，洗滌后將有機層的溶劑減壓蒸餾得到油狀目標產物2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯。

本發明所述2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法如下式所示：

本發明步驟(1)中的1，2，3-三氯丙烷，1，3-二氟苯和三氯化鋁的摩爾比為1～1.2:1:1～1.2，優選為1:1:1。

本發明步驟(1)中三氯化鋁分為4-6批加入，該操作可以有效防止反應混合物過于粘稠，難以攪拌等問題的出現。