[發(fā)明專利]一種合成2?[2?(2，4?二氟苯基)烯丙基]?1，3?丙二酸二乙酯的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610022153.5
• 申請(qǐng)日: 2016-01-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105622412B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 駱成才;危鳳;庫(kù)拉里
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 寧波新凱生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07C67/343
• 分類號(hào): C07C67/343;C07C69/65
• 代理公司: 寧波市鄞州甬致專利代理事務(wù)所(普通合伙)33228
• 代理人: 沈春紅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及泊沙康唑中間體的制備方法，具體為一種合成2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的方法。

背景技術(shù)

泊沙康唑(化學(xué)名：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環(huán)-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羥基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，英文名：Posaconazole)，結(jié)構(gòu)式如下式所示：

由美國(guó)先靈葆雅公司研制，2006年9月美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，是一種高親脂性廣譜三唑類抗真菌藥。商品名為Noxafil(諾科飛)，口服混懸劑，主要用于預(yù)防十三歲及以上患者侵入式曲霉菌和念珠菌感染，以及治療口咽部念珠菌感染和對(duì)氟康唑和伏立康唑耐藥的口咽部念珠菌感染。

2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯是合成泊沙康唑的中間體，其結(jié)構(gòu)式如下式所示：

歐洲專利EP 2789610(A1)、世界專利WO 2011144653(A1)、WO 2011144656(A1)以及WO 2011144657(A1)均公開(kāi)了由1，3-二氟苯合成該中間體的方法，如下式所示：

該方法要用到價(jià)格昂貴的三甲基氯甲基硅烷類物質(zhì)，導(dǎo)致1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯生產(chǎn)成本高。另外，該方法中還要用到格氏反應(yīng)。該反應(yīng)需要無(wú)水無(wú)氧條件，難于操作，不易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種不使用價(jià)格昂貴的三甲基氯甲基硅烷、制備成本低，不采用格氏反應(yīng)、無(wú)需無(wú)水無(wú)氧條件、易于操作、易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，且后處理簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便的合成2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的方法。

為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：一種合成2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的方法，該合成方法的步驟包括：

(1)將1，2，3-三氯丙烷逐滴滴加到5～-5℃的1，3-二氟苯中，反應(yīng)混合物攪拌20-40min后分批加入三氯化鋁，加入后即有氣體放出；加完后在5～-5℃下反應(yīng)0.5-1.5小時(shí)，然后升溫到20-45℃繼續(xù)反應(yīng)1.5-8小時(shí)；反應(yīng)完畢后在5～-5℃下將混合物加入到鹽酸溶液中，攪拌均勻后用二氯甲烷萃取3-5次，合并二氯甲烷層，然后依次用飽和NaHCO₃溶液、水、飽和食鹽水分別洗滌一次；獲得的有機(jī)層用無(wú)水Na₂SO₄干燥后過(guò)濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除掉二氯甲烷后得油狀產(chǎn)物1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷；

(2)將步驟(1)方法制備的1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷與氫氧化鉀或氫氧化鈉加入到醇類化合物中，加熱回流3.5-6小時(shí)；反應(yīng)完畢后減壓蒸餾除掉醇類化合物，所得除掉醇類化合物的混合物中加入冰水，5～-5℃下用鹽酸中和到中性，用二氯甲烷分三次萃取，合并有機(jī)層，然后用無(wú)水Na₂SO₄干燥后過(guò)濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除掉二氯甲烷后得油狀產(chǎn)物1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯；

(3)將步驟(2)制備的1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯取溶解于DMSO中，然后加入丙二酸二乙酯和氫氧化物，在15-35℃下攪拌反應(yīng)4-10小時(shí)；然后加入水，并 將所得混合物攪拌0.5-1.5小時(shí)，將由此獲得的溶液用萃取劑、在25-30℃進(jìn)行首次萃取；萃取后分離的水層用萃取劑、在25-30℃進(jìn)行第二次萃取；合并兩次萃取的有機(jī)層(即萃取劑所在層)，然后用氫氧化鈉水溶液洗滌，接著用水洗滌，洗滌后將有機(jī)層的溶劑減壓蒸餾得到油狀目標(biāo)產(chǎn)物2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯。

本發(fā)明所述2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法如下式所示：

本發(fā)明步驟(1)中的1，2，3-三氯丙烷，1，3-二氟苯和三氯化鋁的摩爾比為1～1.2:1:1～1.2，優(yōu)選為1:1:1。

本發(fā)明步驟(1)中三氯化鋁分為4-6批加入，該操作可以有效防止反應(yīng)混合物過(guò)于粘稠，難以攪拌等問(wèn)題的出現(xiàn)。