[發明專利]一種合成2?[2?(2，4?二氟苯基)烯丙基]?1，3?丙二酸二乙酯的方法

有效

• 申請號: 201610022153.5
• 申請日: 2016-01-14
• 公開（公告）號: CN105622412B
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發明（設計）人: 駱成才;危鳳;庫拉里
• 申請（專利權）人: 寧波新凱生物科技有限公司
• 主分類號: C07C67/343
• 分類號: C07C67/343;C07C69/65
• 代理公司: 寧波市鄞州甬致專利代理事務所(普通合伙)33228
• 代理人: 沈春紅

1.一種合成2-[2-（2，4-二氟苯基）烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的方法，其特征在于：該合成方法的步驟包括：

（1）將1，2，3-三氯丙烷逐滴滴加到5~-5℃的1，3-二氟苯中，反應混合物攪拌20-40min后分批加入三氯化鋁，加入后即有氣體放出；加完后在5~-5℃下反應0.5-1.5小時，然后升溫到35-45℃繼續反應1.5-3小時；反應完畢后在5~-5℃下將混合物加入到鹽酸溶液中，攪拌均勻后用二氯甲烷萃取3-5次，合并二氯甲烷層，然后依次用飽和NaHCO₃溶液、水、飽和食鹽水分別洗滌一次；獲得的有機層用無水Na₂SO₄干燥后過濾，旋轉蒸發除掉二氯甲烷后得油狀產物1，3-二氯-2-（2，4-二氟苯基）丙烷；

（2）將步驟（1）方法制備的1，3-二氯-2-（2，4-二氟苯基）丙烷與氫氧化鉀或氫氧化鈉加入到醇類化合物中，加熱回流3.5-6小時；反應完畢后減壓蒸餾除掉醇類化合物，所得混合物中加入冰水，5~-5℃下用鹽酸中和到中性，用二氯甲烷分三次萃取，合并有機層，然后用無水Na2SO4干燥后過濾，旋轉蒸發除掉二氯甲烷后得油狀產物1-（1-氯甲基乙烯基）-2，4-二氟苯；

（3）將步驟（2）制備的1-（1-氯甲基乙烯基）-2，4-二氟苯取溶解于DMSO中，然后加入丙二酸二乙酯和氫氧化物，在15-35℃下攪拌反應4-10小時；然后加入水，并將所得混合物攪拌0.5-1.5小時，將由此獲得的溶液用萃取劑、在25-30℃進行首次萃取；萃取后分離的水層用萃取劑、在25-30℃進行第二次萃取；合并兩次萃取的有機層，然后用氫氧化鈉水溶液洗滌，接著用水洗滌，洗滌后將有機層的溶劑減壓蒸餾得到油狀目標產物2-[2-（2，4-二氟苯基）烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯。

2.根據權利要求1所述的合成2-[2-（2，4-二氟苯基）烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的方法，其特征在于：步驟（1）中的1，2，3-三氯丙烷，1，3-二氟苯和三氯化鋁的摩爾比為1~1.2:1:1~1.2；三氯化鋁分為4-6批加入。

3.根據權利要求1所述的合成2-[2-（2，4-二氟苯基）烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的方法，其特征在于：步驟（1）中鹽酸溶液為2mol/l濃度的鹽酸溶液，鹽酸溶液的用量以1，2，3-三氯丙烷計，1，2，3-三氯丙烷在鹽酸溶液中的濃度為0.05-0.2mol/100ml。

4.根據權利要求3所述的合成2-[2-（2，4-二氟苯基）烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的方法，其特征在于：步驟（1）中1，2，3-三氯丙烷在鹽酸溶液中的濃度為0.1mol/100ml。

5.根據權利要求1所述的合成1-（1-氯甲基乙烯基）-2，4-二氟苯的方法，其特征在于：步驟（1）中每次萃取的二氯甲烷與鹽酸溶液的體積比為1:1。

6.根據權利要求1所述的合成2-[2-（2，4-二氟苯基）烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的方法，其特征在于：步驟（2）中1，3-二氯-2-（2，4-二氟苯基）丙烷與氫氧化鉀或氫氧化鈉的摩爾比為1:1-2；1，3-二氯-2-（2，4-二氟苯基）丙烷與醇類化合物的使用比例為0.15-0.25mol：150ml；3-二氯-2-（2，4-二氟苯基）丙烷與冰水的使用比例為0.15-0.25mol：150ml；鹽酸濃度為5mol/L。

7.根據權利要求1所述的合成2-[2-（2，4-二氟苯基）烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的方法，其特征在于：步驟（2）中醇類化合物為叔丁醇、乙醇、丙醇或異丙醇。

8.根據權利要求1所述的合成2-[2-（2，4-二氟苯基）烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的方法，其特征在于：步驟（2）中的1，3-二氯-2-（2，4-二氟苯基）丙烷與二氯甲烷的使用比例為0.15-0.25mol：450ml。

9.根據權利要求1所述的合成2-[2-（2，4-二氟苯基）烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的方法，其特征在于：步驟（3）中1-（1-氯甲基乙烯基）-2，4-二氟苯與丙二酸二乙酯的摩爾比為1:1-1.5； 1-（1-氯甲基乙烯基）-2，4-二氟苯與DMSO用量比為40-75g：100ml；丙二酸二乙酯與氫氧化物的用量比為15:2；水的添加量與DMSO體積比為5-8:1；萃取劑為二氯甲烷、石油醚、三氯甲烷、正己烷或環己烷中的一種；首次萃取的萃取劑、第二次萃取的萃取劑和DMSO體積比為2:1:1；氫氧化鈉水溶液濃度為5％（重量/體積）。