[發明專利]含硫尿苷抗癌化合物及其中間體和制備方法

有效

• 申請號: 201610021792.X
• 申請日: 2016-01-13
• 公開（公告）號: CN105566304B
• 公開（公告）日: 2019-04-30
• 發明（設計）人: 張曉輝;馬克東;李德鵬;閆德峰;高瑞琦;赫玲爽
• 申請（專利權）人: 大連大學
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 大連智高專利事務所(特殊普通合伙) 21235
• 代理人: 胡景波

本發明涉及一種對UVA光有較強敏感性的具有抗癌活性的4?硫?5?(2?鹵代乙烯基)尿苷化合物及這種化合物的中間體和制備方法。所述方法包括下列反應：碘化反應，鹵代反應，保護糖環上的羥基，硫取代氧，以及脫去O保護基團，可得4?硫?5?(2?鹵代乙烯基)尿苷。本發明具有反應時間短，產率高，產品純度高的優點，避免了傳統合成方法的耗時耗能，產率低下等缺點。為進一步開發含硫核苷類藥物提供了有利條件。

技術領域

本發明涉及一種藥物化合物及其制備方法，特別是一種對UVA光有較強敏感性的具有抗癌活性的4-硫-5-(2-鹵代乙烯基)尿苷化合物及這種化合物的中間體和制備方法。

背景技術

目前在癌癥治療方面，化療、放療和手術治療都不是理想的治療手段，化療和放療對正常細胞的殺傷力大，手術治療的復發率高，所以研究解決這些弊端的治療方法已成為迫切需求。因此光動力療法的提出，為研究新型抗癌藥物提供了新途徑。

光動力學療法是一種結合光敏劑、光源和氧分子，通過光動力學反應來治療惡性腫瘤的新型療法。其過程是，先將光敏劑注入患者病變部位，然后用特定波段激光照射患病區域使光敏劑受到激發。激發態的光敏劑把能量傳遞給周圍的氧，生成活性很強的單態氧，單態氧和相鄰的生物大分子發生氧化反應，產生細胞毒性作用，進而導致細胞受損乃至死亡。與傳統方法相比，光動力療法借助光纖、內窺鏡和其他介入技術，避免了手術造成的創傷和痛苦。同時，由于光敏劑只被病變細胞吸收并保留，無全身毒性，作用光波不能被正常組織吸收，所以治療只針對病變組織而保證正常組織細胞無損傷。

目前，光敏藥物的研究已獲得很大的進展，在第一代光敏劑血卟啉衍生物的基礎上開發了第二代5-氨基酮戊酸(5-ALA)藥物。第三代藥物是與各種物質交聯的天門冬酰基二氫卟酚(Npe6)和酞青類。這些藥物有些尚處在動物研究階段，有的已進入臨床研究階段。但現有的光動力學療法中使用的光敏藥物在皮膚中排泄慢、滯留時間長，易產生皮膚光毒反應，治療期間需避光20天以上。同時藥物可隨靜脈遍及全身尤其在肝、腎、脾內較多，影響機體正常的生理代謝。為克服光敏藥物的上述缺點，科學家們仍然在尋找新的光敏藥物。

在核苷衍生物的生物活性中，其堿基的結構起著決定性的作用。因此，對核苷堿基進行結構改造是發現新先導化合物的有效手段。天然DNA不包含硫，自從Lipsett從大腸桿菌分離出4-硫尿嘧啶核苷酸之后，含硫堿基和硫代核苷吸引人們的關注。與正常DNA相比，含硫堿基DNA具有獨特的性質，尤其是含有巰基的嘧啶環系列化合物具有抗癌活性和免疫增強作用，這是因為與傳統的嘧啶核苷類化合物相比，硫代嘧啶堿基在親脂性方面，比傳統的嘧啶核苷具有一定提高。

目前硫代核苷中，6-硫唑嘌呤，6-巰基嘌呤和6-硫鳥嘌呤(6-TG)是治療癌癥和炎性病癥的重要藥物，其中6-硫唑嘌呤是治療兒童白血病的首選藥物。硫代核苷除了具有重要的藥用價值外，還具有一定的副作用，研究發現服用該類藥物的患者皮膚病變幾率大。這是因為6-TG是很強的UVA發色團，這與其他DNA堿基相比有很大區別。DNA堿基在遠紫外區(UVB，290nm-340)有紫外吸收，6-TG最大吸收波長為340，屬于近紫外區域(320-400)。6-TG進入細胞DNA后會酶變為6-TG核苷并取代0.01-0.03％的原有DNA，使得皮膚中的DNA對UVA光的敏感性增強，于是6-TG與UVA結合后引起細胞協同毒性。其原因可能是6-TG能引發DNA和蛋白質的氧化，然后DNA斷裂發生交叉偶聯反應，從而引發DNA病變。通過對此類堿基的DNA損傷和修復的生化特性研究，發現6-TG具有延遲細胞中毒的作用。但其副作用強，在殺死癌細胞的同時也能殺死正常細胞，對細胞表現出很強的毒性，所以很有必要尋找新的光敏藥物。

發明內容

本發明的目的在于提供一種對UVA光有較強敏感性的具有抗癌活性的含硫尿苷化合物及這種化合物的中間體和制備方法。

為了達到上述發明的目的，本發明提供的含硫尿苷抗癌藥物，為4-硫-5-(2-鹵代乙烯基)尿苷，4-硫-5-(2-鹵代乙烯基)尿苷的化學通式(I)為：