[發明專利]含硫尿苷抗癌化合物及其中間體和制備方法

有效

• 申請號: 201610021792.X
• 申請日: 2016-01-13
• 公開（公告）號: CN105566304B
• 公開（公告）日: 2019-04-30
• 發明（設計）人: 張曉輝;馬克東;李德鵬;閆德峰;高瑞琦;赫玲爽
• 申請（專利權）人: 大連大學
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 大連智高專利事務所(特殊普通合伙) 21235
• 代理人: 胡景波

1.一種含硫尿苷抗癌化合物的合成方法，所述含硫尿苷抗癌化合物為4-硫-5-(2-鹵代乙烯基)尿苷，其特征在于，4-硫-5-(2-鹵代乙烯基)尿苷的化學通式(I)為：

R₁代表H；

R₂代表OH；

X代表鹵素溴；

所述含硫尿苷抗癌化合物，其合成方法包括如下步驟：

A.碘化反應，將尿苷在酸性條件下進行5位碘化反應；

B.5位取代反應，用丙烯酸酯取代碘，獲得(E)-5-(2-丙烯酸酯基)-尿苷；

C.鹵代反應，用步驟B中獲得的產物與鹵代試劑反應合成(E)-5-(2-鹵代乙烯基)尿苷；

D.保護糖環上的羥基，將(E)-5-(2-鹵代乙烯基)尿苷由氧保護基團保護；

E.硫取代氧，將使用氧保護基團保護后的化合物與五硫化二磷反應；

F.脫去氧保護基團，將步驟E中所得產物溶入制備好的氨甲醇溶液，可得4-硫-5-(2-鹵代乙烯基)尿苷；

所述的步驟C進一步包括：

C1.用步驟B所得產物與氫氧化鈉溶液進行水解反應合成(E)-5-(2-羧乙烯基)-尿苷；

C2.用(E)-5-(2-羧乙烯基)-尿苷進行鹵化反應合成(E)-5-(2-鹵代乙烯基)尿苷；

所述的步驟C1具體為：將(E)-5-(2-丙烯酸酯)-尿苷溶液逐滴加入到氫氧化鈉溶液中，反應完全后在冰浴條件下逐滴加入濃鹽酸，直到pH為1，靜置后抽濾得到白色固體；所述的步驟C2，具體為：取(E)-5-(2-羧乙烯基)-尿苷在100℃條件下與無水碳酸鉀及鹵代試劑反應，旋蒸除去一半溶劑，置于冰箱中過夜，抽濾后得到產品；

所述的步驟A具體為：在110℃條件下，尿苷和單質碘在0.212mol/L的稀硝酸溶液中反應，通過薄層色譜法監測反應情況,展開劑為CH₂Cl₂:CH₃OH＝7:1；產物用石油醚萃取，收集下層溶液；靜置后收集析出的白色固體；

所述步驟B具體為：將無水1,4-二氧六環加氬氣保護，加熱至70℃，依次加入醋酸鈀、三苯基膦和三乙胺，攪拌到溶液變成深紅色；加入步驟A的產物，與丙烯酸酯反應，通過薄層色譜法監測反應情況,展開劑為CH₂Cl₂:CH₃OH＝7:1；過濾收集濾液，靜置至濾液中有大量固體析出；用無水乙醇重結晶，得到白色絮狀固體；

所述的步驟D具體為：取步驟C產物在冰浴條件下與無水吡啶以及醋酸酐反應；通過薄層色譜法監測反應情況；減壓條件下除去溶劑，得到粘稠狀物質，用無水乙醇重結晶得到灰白色固體；

所述的E步驟具體為：取D步驟產物溶于1,4-二氧六環，在105℃條件下與P₂S₅反應，用薄層色譜法檢測反應情況，展開劑為PE:EA＝1:1；減壓條件下除去溶劑，得到棕紅色固體；用PE:EA＝2:1做洗脫劑，柱分離得到黃色固體；

所述F步驟具體為：取E步驟產物在氨甲醇溶液中反應，通過薄層色譜法檢測反應情況，展開劑為CHCl₂:CH₃OH＝7:1；減壓條件下除去溶劑，得到黃色固體，用CHCl₂:CH₃OH＝7:1柱分離，得到產品。

2.權利要求1所述的含硫尿苷抗癌化合物4-硫-5-(2-鹵代乙烯基)尿苷在制備抗癌藥物中的應用。