[發明專利]一種載體本身具有抗腫瘤和抗轉移活性的兩親性膠束

在審

• 申請號: 201610014151.1
• 申請日: 2016-01-11
• 公開（公告）號: CN105412011A
• 公開（公告）日: 2016-03-23
• 發明（設計）人: 何勤;梅凌;張志榮
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/48;A61K31/704;A61P35/04
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技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種本身具有抗腫瘤和抗轉移活性的兩親性載體及其制備方法。

背景技術

惡性腫瘤是當今世界對人類健康威脅最大的一類疾病之一，盡管手術、化療、放療可以控制一些癌癥病情，但患者的存活率仍然很低。統計資料顯示直腸癌在手術切除后5年內，尚有50%的患者發生肝轉移，肝癌在根治性切除后5年內，仍有60%-70%的患者出現轉移，60%的宮頸癌患者存在盆腔轉移，60%-70%的的卵巢癌患者也存在多處轉移。近半個多世紀以來的臨床資料表明，約80%的腫瘤患者主要的死亡原因是局部復發和遠處轉移近。百余年來，人們已充分認識到惡性腫瘤對人體所造成危害的主要原因是其重要的生物學特性——侵襲與轉移。因此只有在殺死腫瘤細胞的同時，抑制腫瘤細胞的侵襲，阻止腫瘤細胞轉移，才能更有效的治療癌癥。

目前除了常規的抗腫瘤藥物外，針對轉移的不同分子靶點也開發了許多抑制劑，包括整合素蛋白抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、核因子抑制劑、趨化因子抑制劑等。但由于存在一些毒副作用，臨床使用受到很大的限制。因而抗腫瘤轉移的治療需要有效且安全的藥物。如今，天然來源的抗腫瘤侵襲和轉移的研究正方興未艾。單味中藥材提取物，如刺五加皂苷、豬苓多糖、云芝多糖、金蕎麥提取物、紫杉醇等表現出一定的誘導癌細胞凋亡、減少轉移癌結節數目、抑制腫瘤細胞的侵襲和運動等作用。補益、活血化瘀、清熱解毒、化濕利水、軟堅散結類的中藥復方制劑也表現出減少腫瘤細胞轉移的作用，其作用機制可能與抗遷移機制、抑制細胞外基質的降解、抗粘附、阻斷信息傳遞、抑制血管生成等有關。而越來越多研究表明多糖類化合物及其衍生物（諸如肝素、羅勒多糖、裙帶菜多糖等）具有抗血栓形成、抗炎、抗氧化及抗腫瘤轉移等多種生物活性。其中不僅許多動物實驗表明肝素有抑制轉移的作用，一些臨床試驗也證實了肝素具有抗腫瘤轉移的活性。此外，天然多糖作為藥用高分子材料具有生物相容性、可降解性和無毒性，其有希望被開發用來治療腫瘤轉移。

兩親性的自組裝納米粒被認為是很有前途的腫瘤靶向載體，其優勢在于其制備過程簡單且不需要有機溶劑或表面活性劑。如果將疏水性的生物活性分子（比如疏水性抗腫瘤藥物）連接到親水性的大分子聚合物上形成共價連接的大分子前體藥物，就能在水中自發形成以藥物為核心的納米粒。這種前藥具有以下幾個優點：(1)藥物的生物利用度提高、半衰期延長。(2)藥物受到外部親水層的保護，在水中的穩定性提高。(3)通過增強的滲透和滯留作用提高了藥物在腫瘤部位的蓄積。(4)可以通過敏感的化學鍵連接，使其在敏感pH值或敏感酶存在的環境下釋藥。多糖的親水性強，其側鏈有一些可修飾的基團，具有作為親水片段的潛力，如果將其與疏水性抗腫瘤藥物共價連接成為兩親性共聚物，可以在水中自組裝成膠束納米粒。

納米粒在體內循環過程中如何在腫瘤部位特異性響應并釋放藥物亦是影響療效的重要因素，因此許多研究者設計出很多具有特定響應性的遞藥系統。這些相應信號的刺激包括熱、光、超聲波、谷胱甘肽、酸堿度和某些酶等。pH敏感的載藥系統是研究最多的一類之一。腫瘤組織間隙液pH值比正常組織稍低（約6.8），而細胞內的溶酶體和內涵體pH值更低（約pH5.5）。如果設計抗腫瘤藥物通過pH敏感的腙鍵與親水多糖連接則可構建pH敏感的遞藥系統。在血液循環中，腙鍵保持較好的穩定性，不會釋放出藥物，而在腫瘤組織的弱酸環境中多糖與抗腫瘤藥物之間的腙鍵可以快速斷裂，釋放藥物發揮抗腫瘤活性。

基于上述背景，我們設計了一種全新的載藥系統：以天然多糖或其衍生物為親水骨架，通過腙鍵與疏水性抗腫瘤藥物偶聯，使其具有兩親性，在水中能自組裝形成納米粒，一方面這樣的膠束納米粒通過EPR效應蓄積于腫瘤部位，又因腫瘤微環境的較低pH使腙鍵斷裂，釋放抗腫瘤藥物，殺傷原位的腫瘤細胞；另一方面，活性多糖通過與腫瘤相關因素，如選擇素、酶類、堿性成纖維細胞生長因子、血管內皮生長因子等相互作用抑制腫瘤新生血管的生長和腫瘤細胞的血行轉移，進一步增強抗腫瘤效果。

發明內容

本發明的目的是提供一種本身具有抗腫瘤和抗轉移活性的兩親性材料，該材料能夠自發組裝形成膠束納米粒。

本發明的另一個目的是提供上述載體的制備方法及應用。

本發明所述的膠束是由具有抗轉移作用的親水性多糖或多糖衍生物通過連接片段和疏水性抗腫瘤藥物偶聯，使其具有兩親性，在水中能自組裝形成膠束納米粒。

本發明所述的親水性多糖是具有抗腫瘤轉移活性的，包括但不限于未分級肝素、低分子量肝素、羅勒多糖、裙帶菜多糖及其衍生物等。