[發明專利]一種氨基噻唑化合物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201610013213.7
• 申請日: 2016-01-05
• 公開（公告）號: CN105524056A
• 公開（公告）日: 2016-04-27
• 發明（設計）人: 黃蓬;文石軍;胡寓旻
• 申請（專利權）人: 中山大學腫瘤防治中心;廣州新特克藥物研究有限公司
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;C07D417/14;A61K31/4439;A61K31/4725;A61K31/4709;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域。更具體地，涉及一種氨基噻唑化合物及其制備方法和 應用。

背景技術

胰腺癌和腸癌是目前惡性程度最高的腫瘤之一。胰腺癌起病隱匿、發展速度很快、 病死率高，往往從出現早期癥狀到晚期直至病人死亡，只有短短幾個月時間，而且它對已知 可用的化療藥物大都有抗藥性。腸癌是在世界范圍內發病率第三的惡性腫瘤，死亡率高居 第二，大約每年新增一百二十萬患者；其中，在我國所有惡性腫瘤中，大腸癌已經一躍成為 死亡率高達第三位的惡性腫瘤。

人類原癌基因Ras家族主要有三個成員，分別為H-ras、N-ras、K-ras(AnnuRev Biochem1987,56,779)，其中以K-ras基因最重要。KRAS(Kirstenratsarcomaviral oncogenehomologue)是胞內小GTP酶，是EGFR(epidermalgrowthfactorreceptor)信號 轉導通路中的節點蛋白。研究表明，KRAS基因突變造成GTP酶活性的丟失，從而導致KRAS信 號通路的激活。而KRAS信號通路和EGFR信號通路的激活則導致了惡性腫瘤的發生、進展及 侵襲和轉移。KRAS基因突變與多種惡性腫瘤的發生發展有著密切關系(ClinCancerRes 2014,20,3921)。統計數據顯示，30％的腫瘤中存在KRAS基因突變(AmericanJournalof Epidemiology1988,128,490)，例如腸癌中KRAS基因突變率約為60％，胰腺癌中高達90％。

盡管大量研究數據顯示KRAS在腫瘤的形成中非常重要，但至今沒有針對KRAS進行 靶向治療的藥物上市。

發明內容

本發明要解決的技術問題是克服現有腫瘤尤其是胰腺癌和腸癌治療藥物的不足， 提供一系列結構新穎的氨基噻唑類化合物及其應用，該類化合物對人胰腺癌細胞和人結腸 癌細胞有較強的殺傷作用，并且在動物體內能顯著抑制胰腺腫瘤的生長，為胰腺癌等惡性 腫瘤的治療提供了一個新的方向。

本發明上述目的通過以下技術方案實現：

一種氨基噻唑類化合物，其結構通式如下所示：

式中，n為0或1，m為0或1，x為0或1，且三者中只有一個為1或者三者同時為0；

R1為氫、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、苯基、2-吡嗪基、2-呋喃基、2-噻吩基、2- 吡咯基、2-喹啉基、2-亞甲基吡啶、或者含有不同吸電子或供電子基團的2位吡啶基等；

R2為氫或1-10個脂肪碳鏈的烷烴，包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(n-Pr)，正丁基 (n-Bu)，羥基亞甲基(CH₂OH)等；

R3為氫或R4為氫或R5為氫、N，N-二乙基、N，N-二丙基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基和氰基等；且R3、R4和R5三者中兩個同時為氫；

其中，R6與R7可以相同或者不同，R6或R7為H，或者R6或R7為1-10個脂肪碳鏈的烷 烴、烯烴或炔烴，包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(n-Pr)，正丁基(n-Bu)，異丙基(i-Pr)，異丁 基(i-Bu)，叔丁基(t-Bu)等；

另外，結構通式中的N，N-二烷基還可以替換成其它吸電子基或者供電子基的官能 團，同時結構通式左邊的N，N-二烷基苯胺還可以替換成吲哚胺，喹啉胺等。

進一步優選地，上述氨基噻唑類化合物的結構式為下述式(I)、式(II)、式(III)、 式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VII)所示：

式(I)、式(II)或式(III)中，R₁與R₂可以相同或者不同，R₁或R₂為H，或者R₁或R₂為1- 10個脂肪碳鏈的烷烴、烯烴或炔烴，包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(n-Pr)，正丁基(n-Bu)， 異丙基(i-Pr)，異丁基(i-Bu)，叔丁基(t-Bu)等；另外，式中的N，N-二烷基還可以替換成其 它吸電子基或者供電子基的官能團；同時結構式左邊的N，N-二烷基苯胺還可以替換成吲哚 胺，喹啉胺或芐胺等；