[發(fā)明專利]共載柔紅霉素和藤黃酸CdTe量子點(diǎn)納米載藥體系的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610010573.1
• 申請日: 2016-01-08
• 公開（公告）號: CN105497911B
• 公開（公告）日: 2018-12-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許佩佩;左華芹;周敏;汪帆;陳兵
• 申請（專利權(quán)）人: 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院
• 主分類號: A61K47/60
• 分類號: A61K47/60;A61K31/704;A61K31/352;A61P35/00
• 代理公司: 南京申云知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32274
• 代理人: 王云

本發(fā)明公開了共載柔紅霉素和藤黃酸CdTe量子點(diǎn)納米載藥體系的制備方法涉及一種共載抗腫瘤藥物和逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥藥物的納米載藥體系的制備工藝。首先用高分子聚合物聚乙二醇功能化修飾CdTe，然后在溶解柔紅霉素的DMF溶液中逐滴加入BMPH，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)得到DNR??氨基甲酰馬來酰亞胺，再加入經(jīng)修飾過的CdTe溶液共同振蕩孵育，過濾、純化后得PH敏感的新型載藥體系CdTe?DNR，再將CdTe?DNR溶液和藤黃酸（GA）溶液按一定比例混合，避光反應(yīng)后離心水洗沉淀，即制得共載柔紅霉素和藤黃酸CdTe量子點(diǎn)納米載藥體系。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，尤其涉及一種共載柔紅霉素和藤黃酸CdTe量子點(diǎn)納米載藥體系的制備方法。

背景技術(shù)

腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的一大疾病，目前的治療方法主要包括手術(shù)治療、化療、放療和靶向治療。惡性腫瘤患者手術(shù)前后多輔以化療，且部分晚期患者不可行手術(shù)治療，因此，目前化療在腫瘤治療中仍具有相當(dāng)重要的地位。但據(jù)美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計(jì)資料顯示，90%以上的癌癥患者的死因與腫瘤多藥耐藥有關(guān)，多藥耐藥是導(dǎo)致化療失敗的重要原因，因此預(yù)防和逆轉(zhuǎn)臨床腫瘤多藥耐藥，對提高化療療效十分重要。

柔紅霉素，作為一種蒽環(huán)類抗生素，具有較好的抗腫瘤作用，但有研究表明，其能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)mdr-1 mRNA，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對藥物的外排作用，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞耐藥。有研究發(fā)現(xiàn)，并且我們的前期工作也已驗(yàn)證，中藥藤黃的主要活性成分藤黃酸能協(xié)同柔紅霉素抑制耐藥細(xì)胞株K562/A02細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并可下調(diào)耐藥株mdr-1 mRNA表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)細(xì)胞株的多藥耐藥。因此，協(xié)同使用柔紅霉素和藤黃酸可以有效提高化療療效。

然而在化療過程中，化療藥物殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，往往也對正常組織和器官造成不可逆的損害，使化療達(dá)不到預(yù)期效果。如柔紅霉素在抗腫瘤的同時(shí)可產(chǎn)生明顯的毒副作用，包括骨髓抑制、心臟毒性、消化道反應(yīng)、免疫力低下等，嚴(yán)重影響其在臨床上的應(yīng)用。因此，開發(fā)能將抗腫瘤藥物運(yùn)載到腫瘤細(xì)胞內(nèi)部或周圍以減少藥物副作用的藥物載體具有十分重要的意義。

目前的藥物載體主要包括納米載體、脂質(zhì)體載體、微粒載體、生物載體等，但將柔紅霉素、藤黃酸和藥物載體結(jié)合的藥物卻沒有報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種實(shí)現(xiàn)集逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥藥物與化療藥物協(xié)同作用、納米載藥可控緩釋、PH敏感靶向腫瘤等多種優(yōu)勢于一體，從而減少化療藥物使用量，降低化療毒副作用，增強(qiáng)化療療效，發(fā)揮更好的抗腫瘤作用的一種共載柔紅霉素和藤黃酸CdTe量子點(diǎn)納米載藥體系的制備方法。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明是通過以下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的。

共載柔紅霉素和藤黃酸CdTe量子點(diǎn)納米載藥體系的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）用高分子聚合物聚乙二醇（PEG）功能化修飾碲化鎘（CdTe）：將Cd(ClO₄)₂?H₂O溶解在水中，攪拌下加入鹽酸半胱胺（Cys），調(diào)pH值至5.9，再通入Ar氣，攪拌下加入H₂Te，混合物回流反應(yīng)10 min至9 h，最后加入高分子聚合物聚乙二醇（PEG）反應(yīng)24h；

（2）將柔紅霉素（DNR）用二甲基甲酰胺（DMF）溶液溶解后逐滴加入1H-吡咯-1-丙酸，2，5-二氫-2，5-二氧-酰肼（BMPH），在溫度10~30℃攪拌反應(yīng)獲得DNR-氨基甲酰馬來酰亞胺，再加入步驟（1）修飾過的碲化鎘（CdTe）溶液共同振蕩孵育180-300min，之后過濾、純化，得納米載藥體系CdTe-DNR；

（3）將步驟（2）制備的CdTe-DNR用水溶解，在10-30℃將CdTe-DNR溶液和藤黃酸（GA）溶液混合，攪拌反應(yīng)，離心，用水洗滌沉淀，制得共載柔紅霉素和藤黃酸CdTe量子點(diǎn)納米載藥體系（CdTe-DNR/GA）。