[發明專利]miR143及其誘導物LTA在制備抑制痤瘡炎癥藥物中的應用

在審

• 申請號: 201610008900.X
• 申請日: 2016-01-07
• 公開（公告）號: CN105543225A
• 公開（公告）日: 2016-05-04
• 發明（設計）人: 賴玉平;夏曉麗;蔣德明;李之珩;劉科偉;吳葉林
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113;A61K31/7088;A61P31/04;A61P29/00;A61P17/10;A61K8/60;A61Q19/00
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

技術領域

本發明涉及生命醫學研究領域，具體涉及SEQIDNO.1所示miR143及其誘導物式(I) 所示LTA在制備抗痤瘡炎癥的藥物中的應用。

背景技術

痤瘡是毛囊皮脂腺部位的一種慢性炎癥性皮膚病，是一種非常常見的皮膚病。痤瘡部位 炎癥因子TNF-α表達量明顯高于正常皮膚，而且痤瘡部位通常表現為紅腫。痤瘡與皮膚表面 的痤瘡丙酸桿菌(P.acnes)的生長有關。痤瘡丙酸桿菌是一種生長緩慢的革蘭氏陽性厭氧菌， 一般寄居在毛囊及脂腺皮膚上，會產生分解皮膚和免疫原性蛋白的酶，可引起皮膚的持續慢 性炎癥反應。青春期階段由于皮脂腺分泌能力明顯增強，皮脂中含有較多脂肪酸等成分，非 常適合痤瘡丙酸桿菌的生長及繁殖，因而成為痤瘡的高發期。

葡萄球菌是人體皮膚上最常見的共生菌，它對調節皮膚炎癥，維持皮膚的穩態有著非常 重要的作用。脂磷壁酸(LTA)是葡萄球菌一個非常重要的成分，是由核糖醇或甘油殘基經 由磷酸二脂健相互連接形成的酸性多糖。葡萄球菌的LTA能抑制TLR3介導的傷口炎癥反應。 而痤瘡是由痤瘡丙酸桿菌感染皮膚后引起的持續炎癥，其炎癥的發生主要是由痤瘡丙酸桿菌 通過激活TLR2來誘導炎癥因子表達，與皮膚傷口上的炎癥反應具有截然不同的誘導機制。 另外，葡萄球菌的LTA是否能抑制痤瘡丙酸桿菌感染皮膚后激活TLR2而引起的持續炎癥還 未見報道。

miRNA是一類約為22nt核苷酸的非編碼小RNA，發揮基因轉錄后表達調控的功能。 miRNA與炎癥調節密切相關。人成纖維細胞的miR146a可負調節衰老相關炎癥因子TNF-α、 IL-6與IL-8的表達，角質形成細胞中的miR146a也可負調節TLR2依賴性炎癥應答。miR143 還通過抑制TLR2的表達抑制了人結腸癌細胞的遷移和浸潤。在食物誘導的肥胖模型中 miR125b與miR143的表達量下降。但是miRNA是否參與對P.acnes誘導的炎癥因子TNF-α 的調節作用還未見報道。

發明內容

本發明首次公開提出了一種miR143，其可由皮膚共生表皮葡萄球菌的脂磷壁酸誘導角質 形成細胞產生；所述miR143的核苷酸序列如SEQIDNO.1所示：

gcgcagcgcccugucucccagccugaggugcagugcugcaucucuggucaguugggaguc

ugagaugaagcacuguagcucaggaagagagaaguuguucugcagc；

本發明提出了如SEQIDNO.1所示miR143在制備抑制痤瘡炎癥的藥物中的應用。

本發明所述“痤瘡炎癥”指的是由痤瘡丙酸桿菌感染后引起的皮膚炎癥。

本發明提出了如SEQIDNO.1所示miR143在制備抑制P.acnes引起的皮膚炎癥的藥物中 的應用，所述miR143能夠減輕痤瘡的炎癥程度。在具體實施方案中，體外實驗表明，P.acnes 可以誘導角質形成細胞大量炎癥因子TNF-α和IL-6的表達，而超表達miR143能夠抑制P. acnes誘導角質形成細胞的炎癥因子TNF-α和IL-6的表達。

所述miR143可人工合成，或由皮膚共生菌葡萄球菌脂磷壁酸誘導，其中，所述皮膚共 生表皮葡萄球菌的脂磷壁酸結構如式(I)所示：

式(I)中，

m,n為脂肪酸鏈長度，C原子數一般為C14-C19之間；

x為多聚化程度，在45-50之間；

R為甘油殘基類型，葡萄糖類型占15％；D型丙氨酸占70％；羥基占15％。

所述miR143通過直接靶向TLR2的3’UTR來抑制TLR2的表達，從而抑制皮膚炎癥反 應。

本發明還提出了如SEQIDNO.1所示miR143在抑制TLR2中的應用，所述如SEQID NO.1所示miR143通過作用于TLR2的3’UTR抑制TLR2蛋白表達可以抑制皮膚炎癥反應。

本發明還提出了一種皮膚共生葡萄球菌的脂磷壁酸(LTA)在制備誘導SEQIDNO.1所 示miR143的表達的藥物中的應用；所述脂磷壁酸結構如式(I)所示：

式(1)中，

m,n為脂肪酸鏈長度，C原子數一般為C14-C19之間；

x為多聚化程度，在45-50之間；