[發明專利]沃替西汀的一種制備方法

有效

• 申請號: 201610007069.6
• 申請日: 2016-01-07
• 公開（公告）號: CN105622546B
• 公開（公告）日: 2020-08-28
• 發明（設計）人: 胡媛;趙國磊
• 申請（專利權）人: 萬全萬特制藥（廈門）有限公司
• 主分類號: C07D295/096
• 分類號: C07D295/096
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及沃替西汀的一種制備方法，屬于藥物化學領域。其制備步驟包括：2?溴苯硫酚與N?甲基哌嗪在堿性條件下發生縮合反應生成2?(1?甲基哌嗪基)苯硫酚(IV)，2?(1?甲基哌嗪基)苯硫酚(IV)在堿性條件下與2，4?二甲基碘苯(V)反應得到式(VI)1?甲基4?[2?（2,4?甲基苯基硫基）]哌嗪，1?甲基4?[2?（2,4?甲基苯基硫基）]哌嗪與氯甲酸苯酯反應得到式(VII)，式(VII)脫去甲酸苯酯基后得到沃替西汀(I)。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及了一種沃替西汀的新的合成工藝研究。

背景技術

Vortioxetine屬于新一代抗抑郁藥，被開發用于重度抑郁癥患者的治療。武田（Takeda）與靈北（Lundbeck）宣布，已向FDA 提交了其新型多模式抗抑郁藥vortioxetine（Lu AA21004）的新藥申請（NDA）, 用于重度抑郁癥（MDD）成人患者的治療。如果獲批，武田及靈北計劃在美國及日本聯合推出該藥。該藥被認為通過2種作用機制的聯合發揮作用：受體活性調節和再攝取抑制（reuptakeinhibition）。體外研究表明，vortioxetine是5-HT3和5-HT7 受體拮抗劑、5-HT1B 受體部分激動劑、5-HT1A 受體激動劑、5-羥色胺轉運蛋白（SERT）抑制劑。體內非臨床研究表明，vortioxetine能增強大腦特定區域神經遞質——血清素、去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿、組胺的水平。Vortioxetine的多模式作用屬性（multimodal activity profile），有望能夠為那些使用現有藥物未能充分控制的重度抑郁癥患者帶來臨床益處。

中國專利CN2819025用鄰二氯苯的二茂鐵絡合物與樹脂保護的哌嗪反應得到Vortioxetine中間體，再與2,4- 二甲基苯硫酚反應，然后通過光照解絡合、樹脂斷裂得到產品。該方法步驟長，需要用到二茂鐵等危險有毒試劑，而且收率很低，最后一步反應收率只有14%，不適合大規模生產。

中國專利CN2819025還提到類似物1-[2-(4- 氯苯基硫基)苯基]-3-甲基哌嗪的合成，由2-(3-甲基哌嗪-1-基)苯胺重氮化后與4-氯硫代苯酚銅反應得到，但是收率很低，只有11%，也不適合大規模生產。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的、方便的、收率較高的Vortioxetine制備方法

沃替西汀 (Vortioxetine，I)

為實現上述發明目的，本發明采用了如下主要技術方案：一種沃替西汀(I)的制備方法，

其制備步驟包括：2-溴苯硫酚(II)與N-甲基哌嗪(III)在堿性條件下發生縮合反應生成2-(1-甲基哌嗪基)苯硫酚(IV)，2-(1-甲基哌嗪基)苯硫酚(IV)在堿性條件下與2，4-二甲基碘苯(V)反應得到1-甲基4-[2-（2,4-甲基苯基硫基）]哌嗪(VI)，1-甲基4-[2-（2,4-甲基苯基硫基）]哌嗪與氯甲酸苯酯反應得到式(VII)化合物，式(VII)化合物脫去甲酸苯酯基，最后得到沃替西汀(I)。

具體實施實例

以下的實施例在于詳細說明本發明，但是不應該構成對本發明的限制。

實施實例一：2-(1-甲基哌嗪基)苯硫酚(IV)的制備

5.0g 2-溴苯硫酚(II)（26.4mmol）、2.65g N-甲基哌嗪(III)（26.4mmol）、3.0g碳酸鉀（21.7mmol）于甲苯（30ml）中回流攪拌3h至反應完全。加水（30ml），抽濾，分液，有機層用鹽水洗，干燥，濃縮至干，得到黃色油狀物6g，收率83.6%。

實施實例二：1-甲基4-[2-（2,4-甲基苯基硫基）]哌嗪(VI)的制備